Cancer Discovery丨表观修饰因子PADI4参与调控p53介导的肿瘤抑制

研究成果8个月前发布 Robin
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TP53基因编码了一个非常重要的肿瘤抑制因子,即p53。它可以通过调节转录、代谢、细胞周期阻滞、细胞凋亡、衰老和免疫信号等,以防止发生肿瘤病变等现象。该基因在超过一半的人类癌症中发生突变的事实证明了p53在抑制肿瘤方面的重要性。然而,p53如何抑制肿瘤发生的机制仍未完全阐明。


2023年5月4日,来自美国费城威斯达研究所(The Wistar Institute)Maureen E. Murphy教授在Cancer Discovery杂志上发表文章An African-specific variant of TP53 reveals PADI4 as a regulator of p53-mediated tumor suppression研究团队巧妙地利用非洲裔特有的TP53突变体Y107H,筛选到了p53下游的表观修饰调控因子PADI4(肽基精氨酸脱亚胺酶4)。研究结果表明p53可以调控PADI4表达,并产生相互作用协同抑制肿瘤发生。

Cancer Discovery丨表观修饰因子PADI4参与调控p53介导的肿瘤抑制
首先,研究团队分析了TP53突变体Y107H相较于野生型WT的功能差异。通过细胞水平发现Y107H相较于WT有轻微的肿瘤抑制缺陷;随后在小鼠模型中引入了人源TP53基因的WT和Y107H,发现Y107H老鼠的细胞在γ射线辐射后生长更快。而在其他方面Y107H与WT表型基本一致。随后,研究团队利用RNA-Seq对WT和Y107H细胞样本进行分析发现了差异基因PADI4(另外还包括PLTPHHAT等基因)。为了研究p53和PADI4两者之间关系,研究团队利用染色质免疫共沉淀(ChIP)发现,在PADI4PLTPHHAT等基因的启动子区域,Y107H的富集量有明显的降低,说明p53可以调控PADI4等基因的表达。

由于Y107H在PADI4PLTPHHAT等基因的启动子区域有明显的降低,研究团队猜测是Y107H本身的结构导致了这一现象的产生。研究结果发现Y107H的结构与WT基本一致,然而有意思的是,Y107H的热稳定性较差,容易错误折叠而产生聚集沉积,从而失去肿瘤抑制的功能。在老鼠模型中验证发现Y107H老鼠会有更高的概率自发产生肿瘤。更有趣的是,研究团队通过2000个小分子化合物的筛选发现谷氨酰胺酶抑制剂(CB-839)可以很好地抑制Y107H老鼠中肿瘤的生长,这给予临床治疗很好的导向作用。

随着更深入的研究发现过表达PADI4可以诱导p53高表达,并且通过Proximity Ligation Assay(PLA)和IP实验发现p53会与PADI4发生相互作用,共同发挥抑制肿瘤作用。在老鼠肿瘤模型中过表达PADI4可以抑制肿瘤生长验证了这一机制。此外,研究团队通过回顾性分析之前的临床数据发现,在利用anti-PD1单抗治疗肿瘤过程中,细胞中PADI4表达量高的患者总体生存时间相较于表达量低的患者更长。
综上,本研究通过利用非洲裔特有的TP53突变体Y107H筛选到了p53调控的下游基因PADI4,并首次揭示了p53抑制肿瘤发生的机制。同时本研究也筛选到了一个小分子化合物——谷氨酰胺酶抑制剂(CB-839),可以有效地抑制Y107H引发的肿瘤病变,为肿瘤治疗提供了新的思路。

Alexandra Indeglia为本文的第一作者,威斯达研究所的Maureen E. Murphy教授为通讯作者。

原文链接:

https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-1315

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