1968年，Ingegerd Hellström、Karl Hellström及其同事观察到，从癌症患者血液中分离的淋巴细胞可以对从相同患者中分离的癌细胞作出反应。于是研究人员推测，某些对抗因子可能会阻断免疫淋巴细胞在体内的破坏作用。我们现在对癌细胞的免疫反应有了更复杂的了解，可以在免疫稳态和自我耐受的更大背景下了解这些现象。免疫应答的激活和衰减受多种途径控制，1995年Goodnow及其同事提出“多个和不同的检查点的存在可以使体细胞获得性突变导致自身抗体产生失控的风险最小化，类似于检查点在细胞周期中最小化肿瘤形成的作用”。Pardoll随后在癌症治疗的背景下使用了“免疫检查点”一词，Korman、Peggs和Allison创造了“检查点阻断”一词来描述靶向免疫衰减途径的癌症疗法。Goodnow最初的免疫检查点概念相当广泛，包括了自我耐受的缺失和非缺失机制；然而，随着时间的推移，检查点阻断这一短语已更狭义地应用于特异性阻断T细胞上激活减弱受体的药物，就是我们当前的术语。
其中第一个T 细胞减弱受体是细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA4)，1996年，Leach、Krummel和Allison表明，小鼠CTLA4抗体可以诱导移植的同基因肿瘤的免疫排斥反应。在1975年的一篇论文中Allison及其同事重点关注佐剂改善对肿瘤抗原的免疫反应中发现，用来自待治疗肿瘤的修饰细胞刺激免疫反应是一种有前景的癌症免疫治疗方法。2011年，抗CTLA4抗体ipilimumab成为首个成功的癌症免疫检查点阻断(ICB)疗法。在这一批准后的十年中，阻断第二种免疫学检查点通路的多种药物已获批，即由程序性细胞死亡1(PD1)及其配体PDL1介导的通路。ICB目前是多种适应症的标准治疗，并且是一线免疫疗法，广泛延长了癌症患者的生存期。
图1：免疫治疗药物发现和开发的里程碑
自2011年ipilimumab获批以来，FDA又批准了7种ICB治疗性mAb，用于广泛的不同癌症适应症。目前认为PD1/PDL1通路是许多不同癌症中免疫应答的关键检查点，PD1/PDL1阻滞剂作为单药治疗或与CTLA4阻滞剂联合治疗或与化疗或靶向治疗联合治疗已成为一线标准用药，包括转移性黑色素瘤、肺、肾、肝、头颈部癌、三阴性乳腺癌(TNBC)等癌症。
图2：ICB治疗药物的FDA获批情况
ICB的临床探索在许多情况下继续进行，包括新辅助治疗。手术肿瘤切除后的Ipilimumab治疗（Q3W×4，随后每月给药10 mg/kg）导致无复发生存期增加10.5%，中位随访5.3年后，Ipilimumab优于安慰剂。然而，因为其优越的获益和不良事件发生率的降低，nivolumab/pembrolizumab的辅助治疗使用已取代了ipilimumab的使用。
2005年，研究人员首次联合抗CTLA4和抗PD1的小鼠肿瘤实验。这些实验表明，当两种抗体同时给药时，在多种肿瘤模型中可以实现有效的肿瘤排斥反应。此外，研究人员还表明，一种抗体相对于另一种抗体的剂量可以改变，预测潜在的剂量递减。
2009年，在联合用药的剂量递增研究中对首例癌症患者进行了治疗。从最早接受治疗的患者中发现深度缓解，因此出现了一项III期研究，将ipilimumab和nivolumab联合用药（ipilimumab，3 mg/kg Q3W×4和nivolumab，3 mg/kg Q3W）与ipilimumab或nivolumab单药治疗方案进行了比较。在5年随访中，观察到联合治疗的长期生存率为52%，而nivolumab组为44%，单用ipilimumab组为26%。目前ipilimumab和nivolumab联合治疗已被批准用于多种给药方案中的6种不同适应症（图3）。
图3：与CTLA4和PD1抑制剂联合治疗
除CTLA4和PD1外，其他受体也备受关注，例如LAG3。LAG3于1990年被发现为CD4同系物，被定义为CD4 + T细胞活化的负调控因子。纤维蛋白原样蛋白1(FGL1)是一种由肿瘤细胞和肝细胞表达的可溶性蛋白，最近被报道为LAG3的负调控配体。单独的LAG3阻断对恢复体内耗竭的LCMV反应性T细胞几乎没有作用，同样，在小鼠模型中几乎没有抗肿瘤活性，然而LAG3阻断在两个模型中均改善了抗PD1/PDL1的作用。另一个家族nectin家族由激活受体CD226及其主要的负调控对应T细胞免疫受体(TIGIT)组成。
其他负性调节受体，如PVRIG和CD96，也可能影响该通路。nectin家族的配体包括CD155（也称为脊髓灰质炎病毒受体）和PVRL2（也称为nectin-2）。其他负性调节受体及其配体包括NKG2A/HLA-E、TIM3/PS、ILT2/HLA-G、PSGL1/VISTA等。
T细胞上的活化受体也作为免疫治疗的靶标进行了广泛研究，如CD137激动剂抗体、TNFRSF4、GITR（也称为TNFRSF18）、CD27（也称为TNFRSF7）和ICOS，表现出优异的活性。然而，人体中激动剂并未表现出显著的临床活性。缺乏疗效的原因包括：激动剂活性不足、活化所需的剂量和方案探索不足、靶受体下调、可能导致T细胞凋亡的过度活化等。
ICB代表了除手术、放疗、化疗和靶向治疗以外的癌症治疗的第五大支柱。ICB的发现和发展建立在对肿瘤免疫学科学认识的基础上。目前肿瘤学的研究工作和临床开发集中在如何增强其治疗效果。传统药物与ICB联合应用，ICB的联合应用都是未来治疗癌症的重要趋势，随着更多的靶点发现，未来治疗癌症的手段更加多种多样！
文章来源：生物制药
参考文献：
Korman, A.J., Garrett-Thomson, S.C. & Lonberg, N. The foundations of immune checkpoint blockade and the ipilimumab approval decennial.Nat Rev Drug Discov(2021).
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