黑色素瘤靶向和免疫疗法的十年

黑色素瘤的治疗方法在过去几十年中经历了重大的演变，这是由于对黑色素瘤发病机制理解的进步，以及特异性干预突变驱动基因和免疫检查点治疗的革命性进展。从历史上看，2010年前只有达卡巴嗪化疗和FDA批准的大剂量白细胞介素-2(IL-2)作为转移性黑色素瘤的治疗药物。IFN-α2b也被用作辅助治疗，但由于使用过程中频率较高的严重副作用，使其使用受到很大限制。

从2010年这10年以来，FDA已批准了一系列治疗药物和联合治疗方法（图1），包括免疫治疗(单药ipilimumab、nivolumab、pembrolizumab，以及ipilimumab和nivolumab联合治疗)、靶向治疗(单药vemurafenib 、dabrafenib,以及 dabrafenib 和trametinib, vemurafenib 和 cobimetinib 和encorafenib 和 binimetinib的联合治疗)以及一种瘤内改良型溶瘤疱疹病毒talimogene laherparepvec (T-VEC)。这些治疗方法在治疗晚期黑色素瘤患者中获得了显著和持久的反应，其中一些方法也已在辅助治疗环境中获得批准。与10年前相比，接受BRAF抑制剂、MEK抑制剂或单一PD1抗体的晚期黑色素瘤患者的5年生存率从<5%提高到30%左右。虽然目前的治疗方法已经彻底改变了晚期黑色素瘤患者的治疗标准，但低应答率和不可避免的治疗耐药的发生阻碍了治疗效果的进一步改善。

RAS-RAF-MAPK信号通路是细胞生长和存活的关键调节因子，该通路在大多数黑色素瘤中过度活跃。2002年在人类癌细胞中发现的BRAF基因突变为黑色素瘤的靶向治疗奠定了基础。目前，在40-50%的黑色素瘤中发现了BRAF的激活突变，其特征是激酶活性和细胞增殖增加(图2)。BRAF抑制剂dabrafenib, vemurafenib 和encorafenib被开发出来阻断这一途径。这些针对BRAF的药物在患者中获得了相当大的客观应答率，一些患者甚至可以获得肿瘤的完全消退。Vemurafenib作为第一个治疗药物，显著改善了治疗结果。在3期BRIM3试验中，与达卡巴嗪化疗相比，Vemurafenib单药治疗显著提高了客观应答率(ORR)，从5%提高到48%。此外，中位无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)也分别大幅延长至5.3个月和13.3个月。开发的第二种BRAF靶向药物dabrafenib，其疗效与vemurafenib相似，ORR为50%，PFS为5.1个月。作为单药治疗，这些药物的初始应答率都很高，然而，耐药是常见的，通过MEK下游的重新激活是一种重要的耐药机制。因此，MEK抑制剂(trametinib, cobimetinib, binimetinib)被开发出来应对MEK激活的耐药。联合靶向治疗黑色素瘤也是一种重要的治疗策略，与单一药物治疗相比，其有更高的应答率。与单一的BRAF靶向治疗相比，联合抑制BRAF和MEK可使临床应答率从50%上调至60-70%。

靶向治疗的毒性往往是可逆的，最常见的是发热。可能需要间歇治疗、间歇性给药计划和皮质类固醇，以防止复发发热。靶向治疗的其他副作用包括胃肠道不适、关节痛、皮疹、疲劳和肝酶异常。

除了直接针对导致肿瘤固有恶性肿瘤的驱动基因外，针对免疫系统的治疗在黑色素瘤治疗中显示出了良好的疗效。由于黑色素瘤中 T 细胞的广泛浸润以及相对于其他癌症的高肿瘤突变负荷，黑色素瘤对免疫疗法特别敏感。

目前免疫检查点抑制剂已经对黑色素瘤患者产生了显著和持久的反应。Ipilimumab是一种单克隆抗体，可以阻断CTLA-4，是第一种在黑色素瘤显示在出生存益处的免疫药物。紧接着，后续的PD-1抑制剂pembrolizumab和nivolumab研究都显示出比ipilimumab单一疗法更好的疗效和更低的毒性。尽管与靶向治疗相比，初始应答率较低，但联合免疫疗法提高了持久应答可能。部分患者也获得了持久的完全缓解(CR)。使用ipilimumab 3 mg/kg和nivolumab 1 mg/kg的预先联合免疫疗法已成为转移性黑色素瘤的“金标准”治疗。Checkmate-067研究随访5年后的最新分析显示，与单独使用nivolumab(36.9个月)或单独ipilimumab(19.9个月)相比，联合免疫疗法的OS更高(超过60个月)。具有里程碑意义的5年OS在联合免疫治疗组为52%，而在nivolumab组和ipilimumab组分别为44%和26%。联合免疫治疗对BRAF突变阳性黑色素瘤和无BRAF突变黑色素瘤也均显示出优越性。此外，一部分患者可能正在进行长期的肿瘤控制，这引发了一个转移性黑色素瘤是否有 “治愈”的可能。

另一种对皮肤黑色素瘤有效的的免疫疗法是注射制剂Talimogene laherparepvec （T-VEC）。T-VEC是一种改良的疱疹病毒，经过改造后可以在肿瘤细胞中复制，产生生长因子GM-CSF，它有助于免疫浸润和抗原呈递，以实现最佳免疫反应（图3）。根据第三阶段OPTiM试验的结果，T-VEC与GM-CSF相比具有更高的ORR(31.5%比6.4%)，更高的持久应答率(19.0%比1.4%)，更长的中位OS(23.3个月比18.9个月)，具有持久的临床疗效。随后的多中心研究也显示，接受T-VEC治疗的晚期黑色素瘤患者的完全和持久应答率很高，甚至对于对免疫检查点阻断产生抵抗力的患者也是如此。T-VEC是美国FDA和EMA批准的第一种溶瘤病毒疗法，用于局部治疗IIIB、IIIC或IVM1a期不可切除的黑色素瘤。

针对其他免疫抑制受体(如LAG-3、TIM-3、B7-H3和VISTA)、刺激受体(包括41-BB、CD40、CD27和CD70)以及含有NKG2A和KIR家族的NK细胞上的检查点的药物也在评估中，以进一步用于黑色素瘤患者的临床应用。此外，其他免疫调节分子，如TLR, TNFα 和 IL-10也有可能与ICBs联合治疗黑色素瘤。

与靶向治疗相比，免疫治疗的毒性可能是严重的。目前还没有可靠的生物标志物来预测中毒风险较高的患者。在对患者进行免疫治疗时，一旦发生内分泌疾病，可能需要终生补充激素(包括甲状腺素、胰岛素或皮质类固醇)，或者可能出现永久性症状(如免疫相关的神经疾病)。

过去十年，随着针对PD-1和CTLA-4免疫检查点阻断策略的发展，以及针对致癌BRAF和MEK信号通路的MAPK分子靶向治疗，治疗不可切除或转移性黑色素瘤的患者的总体存活率得到了前所未有的提高。然而，许多患者的治疗反应仍然是异质性的，目前可用的治疗方法的应答率依然很低，而且经常发生治疗耐药的情况。因此，有必要更全面地了解黑色素瘤生物学的不同方面的驱动机制，包括驱动基因突变、肿瘤生物学的转录调控、失调的表观遗传修饰、代谢重编程、转移相关的修饰因子以及促肿瘤炎症信号和血管生成(图4)，这可能会带来更有前途和更具创新性的治疗策略。因此新的治疗方法的临床转化之路在未来仍然需要很大的努力。

参考文献

1.Signal pathways of melanoma and targeted therapy.

2.From conventional therapies to immunotherapy: melanoma treatment in review.

3.Recent advancements in melanoma management.

4.Melanoma biology and new targeted therapy.

5.Current melanoma treatments: where do we stand?

6.Treatment of advanced melanoma in 2020 and beyond.

7.Systemic therapy of metastatic melanoma: on the road to cure.