Nature:2022年需要重点关注的七大生物科技技术

热点追踪1年前 (2023)发布 Robin
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Nature:2022年需要重点关注的七大生物科技技术

技术1:完整测序的人类基因组

当加州大学圣克鲁兹分校的基因组学研究人员Karen Miga和马里兰州贝塞斯达国家人类基因组研究所的Adam Phillippy于2019年启动了端粒-端粒(T2T)联盟时,大约十分之一的人类基因组仍未知数。现在,这个数字已经降至零。在去年5月发表的一份预印本中,该联盟报告了人类基因组的第一个端到端序列,为被广泛使用的被称为GRCh38的人类共有基因组序列增加了近2亿个新碱基对,并撰写了人类基因组计划的最后一章。

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GRCh38于2013年首次发布,一直是一个有价值的序列工具,但由于读数较短,不足以明确地绘制高度重复的基因组序列图谱,包括端粒和在细胞分裂过程中协调新复制DNA分配的着丝粒。

长读数测序技术由位于加州门洛帕克的Pacific Biosciences和位于英国牛津的Oxford Nanopore Technologies(ONT)开发,这些技术可以在单次读取中对数万甚至数十万个碱基进行测序。这些像指纹一样的微小变异让他们能够追踪不同的重复序列,完成对剩余基因组的测序。ONT平台还捕获了许多调节基因表达的DNA修饰,T2T也能够在全基因组范围内绘制这些‘表观遗传标签’。

技术2:解析蛋白质结构

结构决定功能,近两年来重大的实验和计算进步给研究人员带来前所未有的速度和分辨率来确定蛋白质结构的工具。由DeepMind开发的AlphaFold2结构预测算法依赖于“深度学习”策略,从其氨基酸序列外推折叠蛋白的形状。在2020年蛋白质结构预测关键评估竞赛中取得决定性胜利后,计算生物学家头对头测试了他们的结构预测算法。“对于其中一些结构来说,预测结果几乎是惊人的好,”英国Hinxton的高级科学家、欧洲生物信息学研究所前所长Janet Thornton说。

自去年7月公开发布以来,AlphaFold2已应用于蛋白质组,以确定在人类和20种模式生物中表达的所有蛋白质的结构,以及Swiss-Prot数据库中近44万个蛋白质,大大增加了高置信度建模数据可用的蛋白质数量。AlphaFold算法还证明了其处理多链蛋白复合物的能力。

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同时,低温电子显微镜(cryo-EM)的改进正在使研究人员能够通过实验解决即使是最具挑战性的蛋白质和复合物。

技术3:量子模拟

量子计算机以量子比特的形式管理数据。再加上被称为纠缠的量子物理现象,量子比特可以在远距离上相互影响。相对于经典计算机中的等位数,这些量子位可以显著增加使用给定量子位分配可以实现的计算能力。

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技术4:精准基因组编辑

CRISPR–Cas9技术以其所有的基因组编辑能力,比修复更适合基因失活。这是因为尽管将Cas9酶靶向基因组序列相对精确,但细胞对由此产生的双链切割的修复并不精确。

剑桥大学化学生物学家David Liu指出,大多数遗传疾病需要基因修正而不是破坏。刘和他的团队已经开发了两种有希望的方法来做到这一点。两者都利用了CRISPR的精确靶向,同时也限制了Cas9在该位点切割DNA的能力。第一种称为碱基编辑,将催化受损形式的Cas9与一种酶偶联,该酶有助于一个核苷酸化学转化为另一个核苷酸——例如,胞嘧啶转化为胸腺嘧啶或腺嘌呤转化为鸟嘌呤。新一代的先导编辑(prime editing)不但能够将任何碱基转换成其它类型的碱基,还能在基因组中精准插入DNA序列。单碱基编辑技术在2016年首次出现在科学论文中,如今基于这一技术的在研疗法即将步入临床开发阶段。

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技术5:靶向基因疗法

基于核酸的药物可能在临床中产生影响,但在可应用的组织方面仍受到很大限制。大多数治疗需要对从患者体内采集并移植回患者体内的细胞进行局部给药或离体操作。其中一个例外是肝脏,这一过滤血液的器官是特异性药物递送的一个主要靶点,静脉输注、甚至皮下注射都可以达到肝脏特异性递送的效果。

腺相关病毒是许多基因治疗工作的首选载体,动物研究表明,仔细选择正确的病毒结合组织特异性基因启动子可以实现高效、特定器官的递送。

脂质纳米颗粒提供了一种非病毒的替代品,在过去几年发表的几项研究强调了调整其特异性的潜力。例如美国西南医学中心生物化学家Daniel Siegwart和他的同事开发的选择性器官靶向(SORT)方法,能够快速生成和筛选脂质纳米颗粒。

技术6:空间多组学

单细胞组学发展的爆炸式增长意味着研究人员现在可以从单个细胞中同时得出遗传、转录组学、表观遗传和蛋白质组学的见解。但单细胞技术也牺牲了至关重要的信息,将这些细胞从它们的原生环境中分离出来。

2016年,由斯德哥尔摩KTH皇家理工学院Joakim Lundeberg领导的研究人员设计了一种策略来克服这一问题。该团队用条形码寡核苷酸——短链RNA或DNA——制备载玻片,可从完整的组织切片中捕获信使RNA,这样每个转录本就可以根据其条形码分配到样本中的特定位置。Lundeberg说:“没有人真正相信我们可以从组织切片中拉出全转录组的分析。”“但结果却出人意料地容易。”

Nature:2022年需要重点关注的七大生物科技技术

空间转录组学领域此后爆发。现在有多个商业系统可用,包括来自10x Genomics的Visium空间基因表达平台,它建立在Lundeberg的技术之上。

技术7:基于CRISPR的诊断

CRISPR–Cas系统精确切割特定核酸序列的能力源于其作为对抗病毒感染的细菌‘免疫系统’的作用。但并不是所有的Cas酶都是相等的。不同Cas酶的特征不一样,Cas9主要用于基于CRISPR的基因组修改,而基于CRISPR的诊断检测主要使用在2016年由张锋博士团队发现的Cas13。在RNA的指导下,Cas13不但能够切割靶点序列,还能够切割任何周围的RNA分子。

RNA扩增程序可以提高对微量病毒序列的灵敏度,Sabeti和她的同事开发了一种微流体系统,利用仅几微升样本扩增的遗传物质平行筛选多种病原体。她说:“目前,我们有一种检测方法,可以同时检测21种病毒,每份样本不到10美元。”她补充说,Sabeti和她的同事们开发出了基于CRISPR的同时检测超过169种人类病毒的工具。

参考文献:

https://www.nature.com/articles/d41586-022-00163-x

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