文章来源：NEJM医学前沿
我们先回答题目中的第二个问题。
古今中外，从平民百姓到一国之君都怀有通过补品达到身体健康的朴素想法，所以关于维生素的临床研究经久不息，历久弥坚。例如，超过半数的美国人服用维生素等营养补充剂。从1999年到2018年的20年间，美国国立卫生研究院（NIH）共拨款24亿美元，资助营养补充剂研究，但鲜有成果。
营养补充剂是指从天然植物和动物产品中提取或化学合成的维生素、氨基酸、矿物质等产品[1]。然而，众多营养补剂缺乏高水平临床研究证据，而且即使关于同一营养物质的研究结果也常常差异巨大。原因有以下几方面。首先，关于膳食补充剂是否有助于预防疾病的研究属于一级预防研究，纳入的是健康人群，需要大样本量和长期随访。例如下文多次提到的VITAL研究纳入近26,000名参与者，进行5年饮食干预，之后还有更长时间随访。因此，如何提高参与者依从性是此类研究普遍面临的挑战，而依从性对结果有很大影响。其次，营养方面的研究多采用调查问卷收集数据，易引入回忆偏倚。第三，不论维生素、钙还是其他营养物质，市面上都有众多产品，而不同产品的配方、质量和剂量都不尽相同。第四，各项研究虽尽可能进行混杂因素校正，但一定会有未测量的混杂因素。最后，流行病学调查显示，经常服用营养补充剂的人群往往具有比一般人群更好的生活习惯，例如经常运动和健康饮食，而这些因素产生的益处常被归功于维生素。
我们总结了近3年发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）、Lancet和JAMA等杂志的营养补充剂临床研究，希望您对亲友或患者做出基于循证医学的营养补充剂推荐。
VITAL是一项随机、安慰剂对照、2×2析因试验，旨在研究维生素D和ω-3脂肪酸两种广泛使用的补充剂能否降低癌症和心血管风险，试验在25,871名无心血管疾病、癌症和其他严重疾病病史的中老年人群（男性≥50岁，女性≥55岁，平均年龄67岁）中进行[2]。参与者随机分为4组，每日分别服用2000 IU维生素D3和840 mg ω-3脂肪酸（460 mg EPA+380 mg DHA）、维生素D3和安慰剂、ω-3脂肪酸和安慰剂或者两种安慰剂。
遗憾的是，这项大型随机试验结果并不支持维生素D能够预防心血管不良事件或癌症。在中位时间为5.3年的随访中，617名参与者患侵袭性癌，维生素D组和安慰剂组的发病率和死亡率近似；805名参与者发生主要心血管不良事件（心肌梗死、卒中和心血管死亡事件），事件发生率在维生素D组和安慰剂组未见明显差异。两组的全因死亡率也相同（3.8%）。该研究的其他研究结果也显示，在一般健康成年人中，补充维生素D不足以改善骨密度或结构[3]，不能预防跌倒[4]，也并未降低发生房颤的风险[5]。VITAL试验结果或多或少也在其他研究中得到验证。欧洲的一项研究测试了维生素D、ω-3脂肪酸和力量训练联合或单独使用能否改善老年人的健康状况，研究在2157名70岁以上，且近5年内没有重大健康问题的老年人中进行，评估的6项主要终点为收缩压和舒张压的改变，简易体能状况量表（SPPB），蒙特利尔认知评估量表（MoCA）以及非脊椎性骨折和感染的发生率。总体而言，在3年干预后，6个主要终点在任何干预组均未得到显著改善[6]。AMATERASU和SUNSHINE研究的结果同样让人质疑癌症患者补充维生素D3的价值。AMATERASU研究[7]结果提示维生素D3并不能改善Ⅰ～Ⅲ期消化道上皮癌患者的5年无复发生存率和总生存率，SUNSHINE研究[8]则表明补充大剂量维生素D3并不能提高姑息性化疗对转移性结直肠癌患者的疗效。当然，一些研究也指出了补充维生素D的一些益处，但类似研究也充斥着不少矛盾之处。如既往试验显示，服用大剂量维生素D的孕妇产下的孩子在3岁时哮喘风险似乎较低，但当研究者对原组中545名儿童6岁时的哮喘发病率进行分析时，却并未发现大剂量维生素D的益处。一项荟萃分析显示，低体质指数（BMI）的糖尿病前期患者每天服用剂量≥1000 IU的维生素D可小幅降低2型糖尿病（T2DM）的发病风险[9]，与另一项研究结论也有出入[10]。有荟萃分析[11]表明联合补充维生素D和钙能降低6%的骨折风险和16%的髋部骨折风险，单独使用维生素D则未能降低上述风险，而这个结果又与先前的另一项荟萃分析[12]矛盾。这可能与研究对象的差异有关。为了确定基线时饮食中较高的抗氧化剂和总非酶抗氧化能力（nonenzymatic antioxidant capacity，NEAC）是否与较低的帕金森病发病风险相关，瑞典一项研究通过问卷评估了43,865名18～94岁男性和女性膳食中的维生素E、维生素C和β胡萝卜素摄入量以及NEAC信息[13]。在平均17.6年的随访期中，共检测出465例新发帕金森病，基线维生素E（HR，0.68；95% CI，0.52～0.90；趋势P=0.005）和维生素C（HR，0.68；95% CI，0.52～0.89；趋势P=0.004）摄入量与帕金森病风险呈负相关。β胡萝卜素摄入量和NEAC则与帕金森病患病风险无关。已有研究表明，维生素E可改善非2型糖尿病患者的非酒精性脂肪性肝炎（NASH），但尚缺乏在2型糖尿病患者中的数据。一项研究[14]招募了105例合并2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝炎的患者，评估维生素E单独用药或维生素E与吡格列酮联用的安全性和有效性，联合用药组在改善患者的非酒精性脂肪性肝炎方面效果优于安慰剂，但单用维生素E则效果不显著。值得注意的是，有的营养补充剂不仅对健康无益，甚至还有可能有害。一项前瞻性队列研究[15]评估了来自75,000多名绝经后女性的髋部骨折情况，在基线及1984—2014间每2年进行一次随访问卷调查，每4年进行一次膳食分析。在随访中，共发生2304例髋部骨折。受访人群维生素B6和B12的中位摄入量分别为3.6 mg/d和12.1 μg/d。维生素B6和B12的摄入均与绝经后女性的骨折风险增加有关，其中大量摄入两种维生素（B6≥35 mg/d 和 B12≥20 μg/d）的妇女髋部骨折风险最高，与低摄入组（B6<2 mg/d 和 B12<10 μg/d）相比，风险增加了近50%。
提到钙，大部分人首先想到的可能是它和骨骼健康之间的关系，增加钙摄入量是被世界各国广泛采取的预防骨质疏松的策略，但仍有研究显示，增加钙的摄入不太可能影响绝经后妇女骨质疏松症的发病率[16]。该研究的研究对象为绝经5年以上，年龄≥65岁，患骨质疏松症的妇女。结果显示，不同剂量钙摄入组全身骨矿物质含量并无显著差异或变化。
除了老年人群外，孕产妇也被认为是应该补充钙剂的重点人群。在WHO的一项研究中，让钙摄入量低的孕妇从妊娠20周开始每日补钙1500 mg确实降低了孕产妇发生严重疾病和新生儿死亡的风险[17]，但对先兆子痫的发生风险没有影响，这与最近一些研究的结果类似[18]。在某些人群中，钙补充剂似乎有害无益。来自瑞典的一项研究对700名70～92岁女性进行了研究[19]，发现补充钙剂的妇女相比于未补充钙剂的妇女患痴呆的风险更高，但仅限于有卒中病史（OR，6.77；95% CI，1.36～33.75；P=0.020）和脑白质病变（OR，2.99；95% CI，1.28～6.96；P=0.011）的人群。VITAL试验中，与维生素D3一样，在任何主要心血管不良事件（心肌梗死、卒中和心血管死亡事件）终点方面，鱼油（海洋ω-3脂肪酸）组和安慰剂组并未产生显著性差异，两组的侵袭性癌发生率和全因死亡率也相似。后续研究还评估了服用ω-3脂肪酸对抑郁症和情绪评分的影响[20]，结果发现服用ω-3脂肪酸小幅增加了患抑郁症的风险，但对情绪评分没有影响，因此，不推荐成年人服用ω-3脂肪酸预防抑郁症。当然，更多的研究还是把重点放在了探讨ω-3脂肪酸预防心血管疾病方面，其结果也并未支持其对心血管系统的益处，甚至有研究表明，补充ω-3脂肪酸可能会增加房颤风险[21,22]。2019年，有研究者对营养补充剂和饮食干预在预防死亡和心血管疾病结局方面的效果进行了系统性综述[23]，对24项干预措施（16种补充剂和8种饮食干预措施）进行了评估。研究者发现大部分营养补充剂和膳食干预对死亡率或心血管疾病结局没有显著影响，仅少量措施产生了显著结果：减少盐摄入量能够降低血压正常者的全因死亡率和高血压患者的心血管相关死亡率；ω-3多不饱和脂肪酸能够降低心肌梗死风险（证据质量低）；补充叶酸能降低卒中风险（确定性低），但补充钙和维生素D反而会增加卒中风险（确定性中等）。大量临床试验和荟萃分析的结果不支持未确诊营养不良的人群服用营养补充剂的健康获益，尽管目前市面上对于各种保健食品的宣传让人眼花缭乱，但其是否有充足的科学证据支持还有待商榷。中国并不推荐一般人群使用营养补充剂，《中国居民膳食指南》也优先考虑从膳食中获得充足的营养物质[1,24]，因此，与其迷信补充剂的效果，不如保持营养均衡，健康饮食。
参考文献
1. Gong W, Liu A, Yao Y, et al. Nutrient supplement use among the chinese population: A cross-sectional study of the 2010-2012 China Nutrition and Health Surveillance. Nutrients 2018;10:1733.2. Manson JE, Cook NR, Lee IM, et al. Vitamin D supplements and prevention of cancer and cardiovascular disease. N Engl J Med 2019;380:33-44.3. LeBoff MS, Chou SH, Murata EM, et al. Effects of supplemental vitamin D on bone health outcomes in women and men in the VITamin D and OmegA-3 TriaL (VITAL). J Bone Miner Res 2020;35:883-893.4. LeBoff MS, Murata EM, Cook NR, et al. VITamin D and OmegA-3 TriaL (VITAL): Effects of vitamin d supplements on risk of falls in the US population. J Clin Endocrinol Metab 2020;105:2929-2938.5. Albert CM, Cook NR, Pester J, et al. Effect of marine omega-3 fatty acid and vitamin d supplementation on incident atrial fibrillation: A randomized clinical trial. JAMA 2021;325:1061-1073.6. Bischoff-Ferrari HA, Vellas B, Rizzoli R, et al. Effect of vitamin D supplementation, omega-3 fatty acid supplementation, or a strength-training exercise program on clinical outcomes in older adults: The DO-HEALTH randomized clinical trial. JAMA 2020;324:1855-1868.7. Urashima M, Ohdaira H, Akutsu T, et al. Effect of vitamin D supplementation on relapse-free survival among patients with digestive tract cancers: The AMATERASU randomized clinical trial. JAMA 2019;321:1361-1369.8. Ng K, Nimeiri HS, McCleary NJ, et al. Effect of high-dose vs standard-dose vitamin D3 supplementation on progression-free survival among patients with advanced or metastatic colorectal cancer: The SUNSHINE randomized clinical trial. JAMA 2019;321:1370-1379.9. Barbarawi M, Zayed Y, Barbarawi O, et al. Effect of vitamin D supplementation on the incidence of diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 2020;105:dgaa335.10. Pittas AG, Dawson-Hughes B, Sheehan P, et al. Vitamin D supplementation and prevention of type 2 diabetes. N Engl J Med 2019;381:520-530.11. Yao P, Bennett D, Mafham M, et al. Vitamin D and calcium for the prevention of fracture: A systematic review and meta-analysis. JAMA network open 2019;2:e1917789.12. Zhao JG, Zeng XT, Wang J, et al. Association between calcium or vitamin D supplementation and fracture incidence in community-dwelling older adults: A systematic review and meta-analysis. JAMA 2017;318:2466-2482.13. Hantikainen E, Trolle Lagerros Y, Ye W, et al. Dietary antioxidants and the risk of parkinson disease: The Swedish National March Cohort. Neurology 2021;96:e895-e903.14. Bril F, Biernacki DM, Kalavalapalli S, et al. Role of vitamin e for nonalcoholic steatohepatitis in patients with type 2 diabetes: A randomized controlled trial. Diabetes Care 2019;42:1481-1488.15. Meyer HE, Willett WC, Fung TT, et al. Association of high intakes of vitamins B6 and B12 from food and supplements with risk of hip fracture among postmenopausal women in the Nurses' Health Study. JAMA network open 2019;2:e193591.16. Bristow SM, Horne AM, Gamble GD, et al. Dietary calcium intake and bone loss over 6 years in osteopenic postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 2019;104:3576-3584.17. Villar J, Abdel-Aleem H, Merialdi M, et al. World Health Organization randomized trial of calcium supplementation among low calcium intake pregnant women. Am J Obstet Gynecol 2006;194:639-649.18. Hofmeyr GJ, Betrán AP, Singata-Madliki M, et al. Prepregnancy and early pregnancy calcium supplementation among women at high risk of pre-eclampsia: a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2019;393:330-9.19. Kern J, Kern S, Blennow K, et al. Calcium supplementation and risk of dementia in women with cerebrovascular disease. Neurology 2016;87:1674-1680.20. Okereke OI, Vyas CM, Mischoulon D, et al. Effect of long-term supplementation with marine omega-3 fatty acids vs placebo on risk of depression or clinically relevant depressive symptoms and on change in mood scores: A randomized clinical trial. JAMA 2021;326:2385-2394.21. Gencer B, Djousse L, Al-Ramady OT, et al. Effect of long-term marine ɷ-3 fatty acids supplementation on the risk of atrial fibrillation in randomized controlled trials of cardiovascular outcomes: A systematic review and meta-analysis. Circulation 2021;144:1981-1990.22. Sharma G, Martin SS, Blumenthal RS. Effects of omega-3 fatty acids on major adverse cardiovascular events: What matters most: the drug, the dose, or the placebo? JAMA 2020;324:2262-2264.23. Khan SU, Khan MU, Riaz H, et al. Effects of nutritional supplements and dietary interventions on cardiovascular outcomes: An umbrella review and evidence map. Ann Intern Med 2019;171:190-198.24. Society CN. Dietary guidelines for Chinese residents. People’s Medical Publishing House; Beijing, China: 2016. 
