Nucleic Acids Res | 南开大学吕万革/张雷发现KLF4通过协调特定的3D染色质结构抑制ESCs早期神经分化

胚胎干细胞(ESCs)的神经分化需要精确编排的基因调控,这一过程部分由3D染色质结构的变化控制。在这种情况下,这些变化是如何调节基因表达的尚不清楚。

2022年11月28日,南开大学吕万革及张雷共同通讯在Nucleic Acids Research(IF=19)在线发表题为“KLF4 inhibits early neural differentiation of ESCs by coordinating specific 3D chromatin structure”的研究论文,该研究表明KLF4通过协调特定的3D染色质结构抑制ESCs早期神经分化。该研究观察到转录因子KLF4在与神经分化相关的TSSlinked基因区域的一些稳定或闭合增强子上富集。

结合ChIP、HiChIP和RNA-seq数据分析表明,在ESCs中KLF4的缺失会导致3D染色质结构的改变,包括神经分化相关基因和活性增强子之间染色质相互作用环的增加,导致神经分化相关基因的表达上调,从而导致神经分化早期。本研究提示KLF4通过调控3D染色质结构抑制早期神经分化,这是一种早期神经分化的新机制。

Nucleic Acids Res | 南开大学吕万革/张雷发现KLF4通过协调特定的3D染色质结构抑制ESCs早期神经分化

Krüppel-like因子4 (KLF4)是一种进化上保守的含锌指转录因子,在多种情况下调节细胞生长、增殖和分化。一个众所周知的KLF4功能是调节体细胞重编程。KLF4、OCT4、SOX2和MYC联合使用可将分化细胞重编程为具有分化能力的多能干细胞。小鼠视网膜神经节细胞中KLF4、OCT4和SOX2的异位表达诱导重编程并恢复年轻DNA甲基化模式和转录组。
KLF4作为转录抑制因子,在轴突生长中发挥重要作用。KLF4下调对正常神经发育至关重要,具有KLF4本构表达的神经前体细胞不能发育成成熟神经元。此外,KLF4调控异常可导致小鼠脑积水。这些发现提示KLF4在神经发育中具有重要作用。然而,这些活动背后的机制仍不十分清楚。
神经发育需要适当的动态基因调控网络。通过突变或异常的表观遗传活动扰乱这一过程,可以促进神经系统疾病,如自闭症、精神分裂症或癫痫。控制神经发育的表观遗传变化包括DNA甲基化或组蛋白修饰的改变,如增强子和沉默剂等调控元件。一些3D染色质结构的研究报告了通过远程染色质相互作用的复杂基因调控网络。这些活动也可以调节分化或增殖。此外,最近的一项研究表明,3D染色质结构诱导的基因调控网络在小鼠ESCs向神经前体细胞分化中发挥了重要作用。
Nucleic Acids Res | 南开大学吕万革/张雷发现KLF4通过协调特定的3D染色质结构抑制ESCs早期神经分化
KLF4缺失诱导一些神经分化相关基因的上调(图源自Nucleic Acids Research
据报道,KLF4在体细胞重编程过程中发挥染色质组织者的作用,但目前尚不清楚KLF4是否以及如何在ESCs早期神经分化过程中的远程基因调控网络中发挥作用。为了研究这种可能性,作者在野生型(WT)和KLF4敲除(KO)小鼠ESCs (mESCs)中进行了RNA聚合酶II (RNA pol II)的HiChIP,并分析了神经分化过程中远程基因调控网络的变化。这项结合RNA-seq和ChIP-seq的分析显示,KLF4在多个神经分化相关基因的转录起始位点(TSS)链接区域富集,也表现出稳定的增强子标记。
KLF4 KO诱导mESC中3D 染色质结构的全局变化,包括拓扑相关结构域(TAD)中染色质相互作用的改变和增强子/启动子环的变化。KLF4的缺失诱导了与神经分化相关基因相关的染色质相互作用的变化,并上调了这些基因以促进早期神经分化。该分析定义了KLF4通过3D染色质结构调控早期神经分化的新机制。

原文链接:

https://academic.oup.com/nar/article/50/21/12235/6880795

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