NETs相关基因构建预后模型发12分+SCI

今天给大家介绍一篇2022年5月发表在Journal for ImmunoTherapy of Cancer(IF:12.469)上的文章。作者对泛癌数据集的NETs相关基因进行分析并构建NETs相关预后模型。

NETs相关基因构建预后模型发12分+SCI

A signature for pan-cancer prognosis based on neutrophil extracellular traps

基于中性粒细胞胞外杀菌网络的泛癌预后特征

摘要

背景:中性粒细胞胞外杀菌网络(NETs)是由中性粒细胞形成的一种防御机制,可以诱捕入侵微生物。NETs在肿瘤发展和扩散中发挥关键作用。本研究使用转录组数据揭示NETs与泛癌患者临床结局之间的关系。

方法:从UCSC数据库获取TCGA的泛癌转录组数据集,从多项研究中收集69个NETs标志物,使用LASSO分析构建基于19个基因的NETs的打分模型。从其他数据库收集多个癌症类型的数据集验证这个NETs打分模型的性能。使用IHC分析NETs相关基因在不同癌症类型中的作用。
结果:NETs打分在大多数癌症类型中是危险因子,打分越高临床结局越差。此外,NETs与多种恶性生物学过程显著相关。在多种癌症类型的免疫组化队列中,髓过氧化物酶与不良临床结局有关。
结论:总的来说,NETs相关预后模型可以预测患者的疾病进展。

流程图

NETs相关基因构建预后模型发12分+SCI

结果

1. 数据集的下载和获取

从UCSC数据库下载TCGA的泛癌转录组数据集,包括32种癌症类型的8739例样本。从CGGA数据库下载651例胶质瘤患者的转录组数据集。从METABRIC数据库下载1868例乳腺癌患者的转录组数据集。从GEO数据库下载非小细胞肺癌和乳腺癌的转录组数据集。

2. 构建泛癌的19-NETs相关模型

使用TCGA泛癌数据集中69个NETs相关基因进行LASSO分析(图1A),得到24个非零系数的NETs相关基因。随后,作者对这些基因进行配对相关分析,有一些基因具有相似的表达模式(图1B)。作者去除了6个相关性较高的基因使用剩余19个NETs相关基因构建模型,对这19个基因进行Cox回归分析并计算NETs打分。每个基因的预后风险比如图1C所示。

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图1 构建泛癌的NETs模型

3. 泛癌中NETs打分

NETs打分具有一定的器官特异性,大脑和胃肠道相关癌症的NETs打分较高,而分泌腺相关癌症的NETs打分较低(图2A)。根据NETs打分将TCGA训练集分为高打分组和低打分组,高打分组患者的DDS,OS和PFI较差(图2C)。单因素Cox分析表明NETs打分在大多数癌症中与预后不良有关(图2B)。随后,作者使用TCGA测试集验证NETs模型的性能,KM分析表明NETs打分较高的患者预后较差(图2D)。多因素Cox分析表明NETs打分时独立风险因子。总的来说,NETs打分可以预测多种癌症类型的预后(图2E)。

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图2 19-NETs相关基因模型的预后性能

4. 验证NETs模型的性能

作者使用多个外部验证数据集验证NETs模型,结果与验证集结果类似。对于CGGA数据集来说,NETs打分越高转移情况越严重(图3A)。METABRIC数据集结果表明,NETs打分不能准确预测乳腺癌的预后(图3B)。GEO数据集结果表明,NETs与LUAD患者的预后显著相关(图3C),而与LUSC患者的预后没有显著相关性(图3D)。

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图3 NETs模型的外部验证

5. 构建基于NETs打分的列线图预测泛癌患者的生存情况

作者基于NETs打分和临床病理特征构建列线图(图4A)。图4B为校准曲线,说明列线图预测生存情况的性能较高。对于训练集和测试集来说,列线图的AUC高于NETs打分,说明结合多种临床因素后,列线图的性能较好(图4C)。此外,NETs打分和列线图的NB均大于0且在DCA临床评估中最大NB大于15%(图4D和4E)。

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图4 构建列线图

6. 肿瘤的NETs特征和恶性特征

正常细胞向恶性分化过程中具有快速增殖,EMT活性和血管生成等标志。NETs会通过促进血管生成和将肿瘤细胞从休眠期转化为增殖期来促进肿瘤的发展。NETs打分与EMT,细胞循环等正相关(图5A-5E)。总的来说,具有较强促NET潜能的肿瘤,在肿瘤微环境中具有更为活跃的血管生成和肿瘤细胞侵袭能力。

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图5 NETs打分与多种恶性特征正相关

7. 高危组和低危组患者的特点

作者对TCGA-LUAD,TCGA-COAD,TCGA-KIRC和TCGA-TNBC数据集使用NETs打分分为高危组和低危组,并鉴定高危组和低危组的差异表达基因并进行GO富集分析。DEGs富集的功能包括中性粒细胞激活,中性粒细胞脱粒和中性粒细胞介导的免疫等。

8. 临床数据集中NETs相关基因的重现

为了更好的阐明NETs与患者预后的关系,作者使用IHC研究NET标志物MPO和H3Cit的功能。MPO的染色模式主要集中在肿瘤浸润间质细胞的胞浆中(图6A)。因此,作者使用基质细胞中MPO+细胞的比例打分(MPO打分)来衡量肿瘤组织NETs的程度。结果表明,MPO打分可以对COAD,KIRC和LUAD患者的预后分层(图6B-6D),但是对TNBC患者预后没有统计学意义(图6E)。TNBC组的MPO染色率显著低于LUAD,COAD和KIRC组。单因素和多因素Cox回归分析表明,MPO打分是影响COAD和KIRC患者预后的独立因子(图6F和6G)。然而,对于LUAD患者来说,MPO不是预后独立因子(图6H)。

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图6 IHC验证MPO打分

结论

总的来说,肿瘤组织中NETs的形成与多种恶性特征高度协调,与泛癌患者的临床结局有关。本研究对肿瘤患者病灶中NETs的形成进行研究和靶向分析,说明NETs可以促进肿瘤的个体化治疗。

来源:生信发文助手

版权声明:Robin 发表于 2022年12月28日 pm10:10。
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