Nature Medicine | IL-7在免疫检查点阻断剂治疗中的好与坏

免疫检查点阻断剂(Immune checkpoint blockade ICB)由针对抗PD-1和CTLA-4的单克隆抗体组成,在黑色素瘤的治疗中取得了不错的效果。ICB治疗也会诱导出自身免疫并发症,即免疫相关不良事件(immune-related adverse events irAEs)。但是irAEs发生的风险因素还不清楚。ICB治疗肿瘤的效果和irAEs发生率在患者之间存在显著差异。一项全基因组关联研究GWAS发现确定了rs16906115的次要等位基因,一种IL-7的非编码多态性与ICB相关的irAE的风险增加有关。


2022年12月16日,来自牛津大学的Benjamin P. Fairfax团队在Nature Medicine上发表题为IL7 genetic variation and toxicity to immune checkpoint blockade in patients with melanoma的文章。本文发现了rs16906115风险基因会提高患者接受ICB治疗产生的irAEs,但是却能够提高患者预后。B细胞来源的IL-7介导了rs16906115基因型效应,促进B细胞成熟以及T细胞效应。
Nature Medicine | IL-7在免疫检查点阻断剂治疗中的好与坏

作者首先用一组含有214名接受ICB治疗的黑色素瘤患者的队列验证临床相关性。分析发现了rs16906115风险等位基因的携带者需要接受皮质类固醇治疗的风险显著增加。为了找出IL-7的主要来源,作者分离了接受ICB治疗前和治疗后患者(n=194)和健康对照组(n=170)的免疫细胞,并对各个免疫细胞类型进行转录组分析。分析发现治疗前患者B细胞表达IL-7水平增加,如果携带风险等位基因,则表达水平更高。作者分析还发现,与基因型无关,治疗前B细胞表达IL-7增加与irAE风险存在相关性,这表明二者存在因果关系。

接下来作者又分别用来自患者和健康对照组的B细胞进行单细胞转录组分析,作者发现外周血分离而来的CD19+B细胞表达的IL-7水平是最高的。并且治疗前患者来源的B细胞表达的IL-7的水平明显高于健康对照组。作者又分析了IL-7的表达与B细胞发育的关系。分析健康对照组发现IL-7的表达与11305个基因转录有关,其中包括B细胞中重要的转录因子IKZF3和POU2AF1。利用GOBP数据库进行基因通路分析发现B细胞的IL-7与B细胞成熟有关,包括免疫球蛋白成熟、B细胞激活。而B细胞来源的IL-7与TLR4信号、中性粒细胞脱颗粒以及抗原递呈呈负相关。

由于在ICB治疗中T细胞处于核心位置,作者又分析了IL-7与T细胞反应性和表型之间的联系。作者发现血液来源的CD8+T细胞反应性与B细胞来源的IL-7存在关联性,作者确定了935个表达出现差异的基因。其中负相关表达基因中的细胞分裂通路显著富集,这与rs16906115 风险等位基因抑制的通路相符,进一步支持了B细胞来源的IL-7介导了rs16906115基因型效应。最后作者分析了在TCGA数据库中rs16906115等位基因与黑色素瘤患者生存之间的关系。作者发现携带风险等位基因与患者无进展生存期增加相关。这些结果进一步表明了该等位基因在黑色素瘤中的重要性,该等位基因除却会使黑色素瘤患者接受ICB治疗产生irAEs外,还与患者生存预后较好相关。

原文链接:

https://doi.org/10.1038/s41591-022-02095-5


版权声明:Robin 发表于 2022年12月28日 pm10:10。
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