铜死亡结合免疫治疗的双热点联合分析思路

今天给大家分享一篇关于铜死亡的文章,该文章发表在Front Immunol,题目为“Cuproptosis scoring system to predict the clinical outcome and immune response in bladder cancer”。

铜死亡结合免疫治疗的双热点联合分析思路


铜死亡是细胞中由铜引起的细胞死亡新形式,膀胱癌发生、发展涉及到多样而复杂的肿瘤微环境(TME),而铜死亡相关基因与膀胱癌的肿瘤微环境有相关性。本文通过构建铜死亡评分系统来预测膀胱癌患者的预后、免疫表型对化疗的敏感性以及患者对免疫治疗的反应,以便开发更有效的免疫治疗方法。

铜死亡结合免疫治疗的双热点联合分析思路

研究思路

作者基于TCGA和GEO 数据库中188例膀胱癌样本和68例正常组织样本及临床信息,检测了10个铜死亡相关基因(CUGs)在膀胱癌(BLCA)中的表达水平。通过铜死亡相关基因(CUGs)评分系统来评估BLCA患者的CUGs表达水平,并构建预后风险模型预测BLCA患者的预后,探究其与免疫治疗之间的关系。

研究结果

(1)膀胱癌患者铜死亡相关基因差异表达分析

首先,作者基于TCGA数据库和GEO数据库,检测了10个CUGs在肿瘤和正常标本中的表达水平,结果发现有6个基因在组间表达具有显著差异。通过蛋白相互作用(PPI)分析发现LIAS和DLD是网络的中心基因。此外,还计算了10个CUGs的拷贝数变异(CNVs)和体细胞突变发生率,412个样本中有46个(11.17%)发生了突变,结果显示在10个CUGs中CDKN2A突变率最高。

铜死亡结合免疫治疗的双热点联合分析思路

(2)基于铜死亡相关基因进行肿瘤亚群鉴定

为探讨铜死亡与膀胱癌发生的关系,作者基于10个CUGs的mRNA表达水平对TCGA数据库中403例患者进行聚类分析,将患者分为cluster1和cluster2组。不同亚群的CUGs相互作用、调控关系及其在患者中的生存和预后有显著差异。

铜死亡结合免疫治疗的双热点联合分析思路

(3)不同亚群的临床分析和肿瘤微环境特征分析

通过对两个亚群的基因表达和临床分析发现CUGs的表达和临床特征存在显著差异, cluster 2在肿瘤发生相关通路中显著富集,如TGF-β信号通路、WNT信号通路、黏附连接通路和ERBB信号通路。此外,作者还探究铜死亡对TME的影响。结果显示,大多数人类白细胞抗原(HLA)在cluster 2组中高表达,cluster 1组淋巴细胞浸润较多,免疫评分较高,cluster 1患者的肿瘤组织中免疫细胞浸润程度大于cluster 2患者。

铜死亡结合免疫治疗的双热点联合分析思路

(4)生物学功能及肿瘤微环境特征分析

为了探究这两个亚群的生物学差异,作者基于差异表达基因进行功能富集分析,结果表明CUGs参与了BLCA的免疫调节。随后通过单因素cox回归分析筛选出影响预后的差异表达基因,并通过聚类分析将BLCA患者分为4个基因簇A,B,C和D,其中CUGs在基因簇A和B中显示出显著差异,基因簇B的总生存期(OS)最短,而基因簇A的患者预后不良,基因簇B和C比基因簇A和D具有更高的免疫细胞浸润和免疫功能评分,4个基因簇的预后和肿瘤微环境特征的一致。

铜死亡结合免疫治疗的双热点联合分析思路

图片(5)基于CUGs构建预后风险模型

为了评估BLCA患者的预后水平,作者基于单因素多因素cox回归分析筛选预后相关因素,再基于铜死亡相关基因,构建Nomogram预后模型,并用模型预测了BLCA患者的分别为1年、3年和5年的总生存期,结果显示该模型能够准确预测膀胱癌患者,可以作为临床决策工具。

铜死亡结合免疫治疗的双热点联合分析思路

(6)铜死亡评分与肿瘤微环境特征相关性分析

作者通过富集分析结果发现与肿瘤生长和侵袭相关的通路在铜死亡评分较高组中显著富集,而免疫相关通路在铜死亡评分较低组中富集程度较高。接着作者研究了免疫检查点与铜死亡评分之间的关系,两组中有21个差异表达的免疫检查点,包括PD-1和CTLA-4。此外,作者还研究了样本中不同铜死亡评分组之间体细胞突变的分布差异,两组BLCA患者中TP53、TTN、KMT2D、MUC16、PIK3CA的突变率均≥20%,与低评分的患者相比,高评分的患者更容易出现这些基因的突变。

铜死亡结合免疫治疗的双热点联合分析思路

(7)基于铜死亡评分预测BLCA患者治疗反应

为了预测BLCA患者的治疗反应,作者评估了8种不同化疗药物的半数抑制浓度(IC50)值,结果显示舒尼替尼和长春碱在铜死亡高评分组的IC50值显著高于铜死亡低评分组,但在其他药物中未见显著差异,铜死亡评分低的患者可能对抗PD-1免疫治疗更敏感。随后作者分析了高和低铜死亡组之间的分子差异,以确定可用于治疗BLCA的小分子药物,结果显示差异表达基因主要在能量代谢、RNA剪接和病毒基因表达方面显著富集。最后通过分析小分子药物的作用机制,发现了48种潜在的小分子药物和15种潜在的药物机制,其中BTK和mTOR通路抑制剂之间存在高度相关性,表明这两种治疗途径具有巨大的潜在价值。

铜死亡结合免疫治疗的双热点联合分析思路

小编有话说

本文主要通过铜死亡评分系统预测膀胱癌患者的预后及免疫治疗,明确了CUGs在TME、临床病理特征及预后中的调控机制。CUGs可以作为治疗反应生物标志物,用于为患者制定更有效和个性化的免疫治疗策略,有重要的临床意义。铜死亡与细胞增殖以及癌症中的肿瘤生长和转移有关,因此也可将其拓展到其他疾病中,将CUGs与免疫细胞浸润,临床病理等关联,探寻更多的研究方向。

以下文章来源于i生信,作者生信小叶子

版权声明:Robin 发表于 2022年12月28日 pm10:10。
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