2022年国自然中,「线粒体」依然是热点!一文带你快速了解「线粒体」研究

今天小编打算和大家聊聊「线粒体」,可别小瞧了这个细胞器,近些年来,「线粒体」已成为科研的“宠儿”。

2022年国自然中,「线粒体」依然是热点!一文带你快速了解「线粒体」研究


虽然关于线粒体的研究历史比较长,但其相关研究在近十年来仍呈爆发式增长,也是近年来高分文章的焦点之一。在pubmed数据库中输入“mitochondria”,文章数量为243,987篇,2021年的发文量就有12,450。


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(来源:Pubmed)

从国自然立项情况来看,近十年来,线粒体相关国家自然科学基金的中标数量稳步增加,充分说明了线粒体方向在国自然基金中的火爆程度。


2022年国自然中,「线粒体」依然是热点!一文带你快速了解「线粒体」研究

(来源:ZCOOL国家自然科学基金查询)

2022年国自然中,「线粒体」依然是热点!一文带你快速了解「线粒体」研究

(来源:ZCOOL国家自然科学基金查询)

从2022年医学部国自然中标各方向的中标数目来看,线粒体方向有491项(排名第三)。


2022年国自然中,「线粒体」依然是热点!一文带你快速了解「线粒体」研究

从以上的数据来看,线粒体在研究领域中的地位不言而喻——妥妥的热点。2023年国自然申请备战已开始了,线粒体不失为一个很好的切入点。


那么就让我们一起来了解这个功能强大的线粒体吧!


线粒体凭什么成为了科研的“宠儿”?

首先,线粒体与“疾病问题”息息相关。近年来的研究表明,线粒体参与肿瘤、心血管疾病、神经退行性疾病、糖尿病、免疫性疾病等众多疾病的发生发展。


最重要的是,线粒体可以通过多种机制控制细胞死亡的方式,特别是调节性细胞死亡,如细胞凋亡(apoptosis)、NETosis、细胞焦亡(pyroptosis)、坏死性凋亡(necroptosis)等。


线粒体延伸方向也比较多。通过文献调研,线粒体研究文章中重要的关键词有细胞凋亡(Apoptosis),氧化应激(Oxidative Stress),线粒体自噬(Mitophagy),衰老,炎症等。


这也意味着,线粒体研究可与其他国自然热点相结合,实现“强强联合”。


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(来源:赛特新思)

线粒体:一种多功能细胞

线粒体(mitochondrion)是一种存在于大多数细胞中的由两层膜包被的细胞器,其直径在0.5-1.0微米左右。线粒体拥有自身的DNA(mtDNA)和遗传体系,但其基因组大小有限,是一种半自主性细胞器。


线粒体的主要功能是提供细胞所需要的能量,被称为“细胞动力工厂”。我们细胞生命活动80%能量都是由线粒体提供的。


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(来源:https://www.britannica.com/science/mitochondrion)

除了为细胞供能外,线粒体涉及细胞内稳态、细胞衰老、凋亡、信号转导、电解质平衡等多种重要生命活动。


在人体中,线粒体的数量庞大,平均每个细胞里有300-400个线粒体,对人类的健康发挥着举足轻重的作用。


在疾病过程中可能会发生线粒体形态结构的改变(如嵴肿胀、裂变和融合异常)、线粒体膜电位下降、ATP合成减少、线粒体ROS(mtROS)产生增加、动力学失衡和mtDNA损伤等代谢和功能障碍。


研究表明,线粒体功能失调与人体各个系统的疾病如神经系统疾病、心血管系统疾病、肝脏疾病、肾脏疾病、糖尿病以及DNA损伤反应相关癌症的发生与发展联系紧密。


线粒体与炎症

许多线粒体成分和代谢产物可以作为损伤相关分子模式(DAMP)发挥作用,并在释放到细胞溶胶或细胞外环境时促进炎症。


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线粒体DAMP信号的主要机制,

DOI: 10.1038/s41577-022-00760-x

在应激状态下,线粒体外膜会发生通透化(MOMP),同时线粒体蛋白会向胞质中释放,介导下游反应。MOMP参与多种生理过程,已经形成了许多保护措施来防止不必要的线粒体驱动性炎症(如,细胞凋亡和细胞自噬)。


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凋亡和自噬在抑制线粒体引起的炎症反应中的作用

DOI: 10.1038/s41577-022-00760-x

线粒体成分或产物引起的炎症反应的解除调控已被证明会导致许多人类疾病,从过度炎症引起的疾病到低效炎症反应引起的疾病。这些疾病中的大多数是通过针对炎症效应期的治疗干预措施进行临床治疗的,相比之下,很少有人关注通过线粒体靶向剂调节炎症的可能性,这反映了该领域研究的新颖性。


线粒体质量稳态调控机制

在正常情况下,线粒体质量指标(包括线粒体动力学、功能和代谢)处于动态平衡。线粒体质量监测系统可通过调节线粒体动力学、线粒体自噬、线粒体生物合成来维持自身稳态。


(1)线粒体动力学

线粒体是经历连续的融合和裂变循环的动态细胞器。线粒体形态和数量的平衡取决于线粒体的融合和分裂。

融合使线粒体形成一个扩展的相互连接的线粒体网络,从而混合并重新分配其代谢物、蛋白质以及mtDNA。线粒体的融合引起健康和受损线粒体的线粒体DNA,蛋白质和代谢物的交换,以抑制单个线粒体中受损内容物的积累。


线粒体的裂变过程涉及线粒体的破碎,并分离功能失调的线粒体的受损区域,清除功能障碍线粒体。

线粒体融合与分裂的失衡通常与人类各种疾病(包括癌症、心脏病、糖尿病等多种疾病)的发生发展密切相关。

(2)线粒体自噬

粒体自噬是指通过自噬机制选择性清除受损的线粒体,在细胞质量控制、发育等生理过程中起重要作用。线粒体自噬是对缺氧的一种关键适应性反应,以减少线粒体质量,从而限制ROS产生,并最大限度地有效利用可用氧。


众多研究表明,适度的线粒体自噬有利于维持线粒体的质量和生理功能,而过度的线粒体自噬可导致线粒体过度丧失、氧化产物大幅增加并损害细胞功能,导致神经退行性疾病、心血管疾病、癌症等多种疾病的发生。


(3)线粒体生物合成

除了线粒体自噬,线粒体的生物合成也是调控线粒体质量稳态的重要方式。


线粒体生物合成是从现有线粒体产生新线粒体的过程,需要线粒体基因组和核基因组之间合作完成,受线粒体DNA和核DNA的双重控制,涉及线粒体DNA的复制以及线粒体蛋白的合成、运输。


目前的理论一致认为PGC1α/NRFs通路是调控线粒体生物合成的中心环节。据报道,氧化应激、炎症、线粒体药物毒性等内部或外部刺激可通过调节PGC1α/NRFs通路影响线粒体DNA复制及核编码线粒体蛋白的合成,进而调控线粒体的生物发生。


线粒体自噬与线粒体生物合成之间的协调作用导致受损或过剩线粒体被清除,同时产生新线粒体,维持线粒体数量以及质量,使应激条件下的细胞维持内稳态。一旦二者之间不能平衡,将会导致系统功能退化,而且促进细胞死亡。


在功能性线粒体中,应激水平决定了葡萄糖或脂肪酸氧化的代谢趋势。在功能失调的线粒体中,错误折叠蛋白的积累激活了线粒体未折叠蛋白反应(UPRmt),以去除异常/错误定位的蛋白。


2022年国自然中,「线粒体」依然是热点!一文带你快速了解「线粒体」研究

(来源:DOI: 10.1016/j.arr.2020.101250)

线粒体功能的检测


既然研究线粒体,则不可避免地涉及到线粒体的检测

现在已经开发出了多种用于检测线粒体和ROS的方法,目前对线粒体的检测有线粒体ATP生成率、膜电位等,此外,通过电子显微镜还可以直接观察线粒体的形态、数量变化。研究过程中,应根据研究的具体方向来确定检测指标。

(1)线粒体膜电位(MMP)检测


目前常采用荧光染料探针方法结合流式细胞术来检测线粒体膜电位。常用罗丹明123(Rhod123)、四甲基罗丹明甲酯(TMRM)、四甲基罗丹明乙酯(TMRE)和四氯四乙基苯并咪唑羰花菁碘化物(JC-1)等亲脂阳离子荧光染料


(2)线粒体膜通透性转换孔(MPTP)检测


MPTP是线粒体渗透转换功能的结构基础,是线粒体内外膜结合处的一种蛋白性通道。一般检测方法有分光光度法、活性物质标记法、膜片钳法等。相对于活性物质标记法、膜片钳法,分光光度计更加简便常用。


(3)ROS水平的检测


检测ROS的方法有MitoSOX荧光探针法、化学发光法、紫外-可见吸收分光光度法、荧光光度法以及选择性电极法等。


(4)线粒体ATP测定:包括层析、电泳、高效液相色谱法以及酶学方法等。


(5)线粒体耗氧率(OCR):用来研究线粒体氧化磷酸化功能。


(6)线粒体DNA(mtDNA)的检测


线粒体DNA损伤可利用DNA测序技术、ASO探针杂交、DNA芯片技术、单核苷酸多态性、实时荧光定量聚合酶链反应技术、限制性片段长度多态性分析及高效液相色谱技术等进行检测。


(7)透射电子显微镜观察线粒体超微结构


(8)线粒体Ca2+的检测


线粒体Ca2+的检测方法包括沉淀法、电化学分析法、EDTA整合滴定法、火焰光度法、原子吸收分光光度法等。其中电化学分析法是最方便的。

既然线粒体是个“好热点”,那么我们该如何将线粒体与自己的研究联系起来呢?最好的办法是根据最新文献去延伸定题,同时适当避开那些研究较多的领域。

主要参考文献

【1】Role of mitochondrial quality surveillance in myocardial infarction: From bench to bedside,DOI: 10.1016/j.arr.2020.101250

【2】Mitochondrial control of inflammation,DOI: 10.1038/s41577-022-00760-x

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