Nature | 人类淋巴细胞多样化的突变景观

2022年8月10日,英国桑格研究所与剑桥大学干细胞研究所Peter J. Campbell研究员和David G. Kent教授在Nature杂志上发表了一篇题为Diverse mutational landscapes in human lymphocytes的文章,该研究制出了人类淋巴细胞多样化的突变图谱,对比了B细胞与T细胞、naitve细胞与记忆细胞以及正常淋巴细胞与恶性淋巴细胞基因组图谱,发现所有的淋巴细胞亚群都比造血干细胞携带更多的点突变和结构变异,记忆细胞的突变负荷高于幼稚细胞,而T细胞在整个生命中积累突变的速度更高,免疫细胞分化过程中的脱靶效应约占淋巴细胞分化相关突变的一半。

Nature | 人类淋巴细胞多样化的突变景观
首先研究人员从四名年龄在27-81岁的成年人身上采集了骨髓、脾脏和血液样本,从两名4岁儿童身上采集了扁桃体组织,并从新生儿身上采集了脐带血样本。之后研究人员对进行细胞流式分选,并开发了一项体外单细胞淋巴细胞扩增培养方案进行细胞扩增,然后研究人员对717个正常的初始和记忆B细胞和T细胞以及造血干细胞的全基因组进行了测序,平均深度约为20×
Nature | 人类淋巴细胞多样化的突变景观
图:实验设计示意图
研究表明每个细胞的单核苷酸变异(single nucleotide variants, SNV)和插入或缺失的变异差别很大,主要受年龄和细胞类型的影响。淋巴细胞的突变伴随着年龄齿轮的滚动以恒定的速率增加,并且每个淋巴细胞亚群的突变速率各不相同。此外,一些淋巴细胞如记忆细胞中碱基置换的突变负荷显着增加,该变异可能来源于分化过程中获得的变异,研究人员还发现细胞间突变负荷的差异也随着分化而显着增加。
记忆B细胞在生发中心反应(germinal centre reaction)期间脱靶突变发生率很高,平均每一个目标IGHV突变在整个基因组中获得18个脱靶突变。生发中心反应的另一个特征是B细胞中端粒酶活性增加。研究人员从数据集的基因组测序数据中估计了端粒长度,HSPCs、T细胞和幼稚B细胞中的端粒长度在一生中每年减少30-50 bp【5】。相反的是,记忆B细胞的端粒随着年龄增长长度增长且突变增加
在许多实体组织中,癌症的突变通常高于来自同一组织的正常细胞【6】,癌症模型中一个长期存在的争议是,肿瘤是否需要额外的突变过程来获得足够的致癌转化驱动突变【7】。为了解决淋巴恶性肿瘤中的这个问题,研究人员比较了正常B细胞和T细胞的基因组与8例血癌的基因组,结果发现它们具有相似的有效测序覆盖度,且所有淋巴恶性肿瘤的结构变异率均高于正常细胞。点突变的增加可能是由于正常细胞中已经存在的突变过程的活性增加,或者出现了不同的癌症特异性突变过程。所有B细胞恶性肿瘤中存在的绝大多数突变可归因于正常记忆B细胞中活跃的相同突变过程,并且比例大致相似。这些数据表明,在正常淋巴细胞中产生点突变的过程可以产生足够的体细胞变异,以发展为许多类型的淋巴样恶性肿瘤。这表明淋巴细胞的恶性转化与癌症特异性基因组不稳定性的出现有关,从而产生了具有更大规模重排的基因组。
与人与人之间的变异相比,细胞与细胞之间的变异要大得多,这表明与突变率的遗传变异相比,环境因素(如感染、炎症和皮肤驻留)对淋巴细胞基因组的影响更大。紫外线照射造成的DNA损伤和其他零星的突变过程在一些记忆细胞中产生了数百至数千的突变。正常B细胞的突变负荷和特征与许多B细胞癌症中的突变大致相似,这表明淋巴细胞的恶性转化产生于生命正常发育过程中相同的突变过程。
总结来说,本研究对健康淋巴细胞的突变情况和导致这些突变的过程有了更深入的了解,并建立了衰老和淋巴突变之间的关系。此外,未来研究需要进一步探究这些突变和过程在不同组织之间有多大差异,以便调查它们是否为在未来开发治疗方法提供途径。

原文链接:

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05072-7

版权声明:Robin 发表于 2022年8月27日 pm9:40。
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