cience | 心肌疾病中的细胞组成和单细胞转录图谱

心力衰竭(Heart failure)影响全球2300万人的身体健康状况【1】。该病症的起因是一系列不同的心血管疾病,最终汇集所形成的严重后果,因此,治疗往往也不是直接能够对心力衰竭进行处理而是需要机械干预或者心脏移植。单细胞核RNA测序(Single-nucleus RNA sequencing,snRNAseq的出现为分析人体组织中细胞的转录状态以及细胞组成提供了新的方法。为了评估心肌疾病中心脏细胞类型以及状态的变化,美国哈佛大学医学院Christine E. Seidman研究组、Jonathan G. Seidman研究组以及德国亥姆霍兹协会马克斯·德尔布吕克分子医学中心Norbert Hubner研究组、Eric L. Lindberg(共同第一作者)合作在Science发文题为Pathogenic variants damage cell composition and single-cell transcription in cardiomyopathies通过snRNA-seq对扩张型心肌疾病以及致心律失常性心肌疾病病人样本与健康人类心脏样本进行比较,揭开心力衰竭发生的分子机理以及细胞生物学基础,为科学研究以及临床治疗提供了新的数据平台。


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图1 扩张型心肌病与致心律失常心肌病的病理特征与相关致病基因

为了推动心力衰竭治疗开发出更有效的治疗方法,作者们使用snRNA-seq对18名健康人体心脏以及61名心力衰竭病人心脏的心室组织进行分析(图1)扩张型心肌疾病(Dilated cardiomyopathy,DCM的特征是左室扩张并伴有纤维化,而致心律失常性心肌疾病(Arrhythmogenic cardiomyopathy,ACM则是右心室扩张伴随脂肪变性【2】。这两种心肌疾病都具有相关的遗传因素,DCM相关的致病性基因包括LMNA、RBM20以及 TTN,ACM相关的致病性基因是PKP2【3】,通过该基因型分层可以对心力衰竭样本进行分析。
最终,作者们从心力衰竭病人以及健康人体的心室和健康的心室分离出 881,081 个细胞核,并从中确定了10种主要的细胞类型和71种不同的细胞转录状态。作者们发现DCM和ACM病人样本体内心肌细胞明显减少,而内皮细胞和免疫细胞数量则大大增加。随后作者们对所获得图谱中不同的细胞类型以及细胞状态进行了分析,包括心肌细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞和周细胞、内皮细胞、髓系细胞、淋巴细胞、神经细胞以及脂肪细胞在心力衰竭样本中细胞类型进行了定义和刻画。在其中,作者们发现有趣的现象是,在心力衰竭的心脏中纤维化明显,但是这并非是由于成纤维细胞的增加,而是由于成纤维细胞转录状态的改变导致细胞外基质的重塑。
作者们通过对扩张型心肌疾病以及致心律失常性心肌疾病基因型分层,确定了在两种心肌疾病中所各自具有以及共享的特征,并通过原位杂交正证明了致病基因的变化。另外,通过分析细胞间的相互作用和交流,作者们建立了心力衰竭中细胞类型相互作用的变化图谱。最后,作者们通过机器学习开发了一项图像分型网络,该网络可以对心脏样本进行基因型预测,从而能够建立心力衰竭与基因型之间的联系。
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图2 工作模型
总的来说,作者们通过大规模单细胞核RNA-seq建立了对于心力衰竭心室组织的细胞类型和细胞状态的分子层面的分析,同时也对扩张型心肌疾病以及致心律失常性心肌疾病中细胞之间的相互作用、信号通路与作用受体等方面进行了分析,所有的数据整合在免费的网络平台(https://cellxgene.cziscience.com/collections/e75342a8-0f3b- 4ec5-8ee1-245a23e0f7cb),该数据库为未来心脏疾病的相关研究以及干预治疗提供了新的机会。
原文链接:
https://doi.org/10.1126/science.abo1984


参考文献

1. A. L. Bui, T. B. Horwich, G. C. Fonarow, Epidemiology and risk profile of heart failure.Nat. Rev. Cardiol.8, 30–41 (2011). doi: 10.1038/nrcardio.2010.165; pmid: 21060326

2. E. M. McNally, L. Mestroni, Dilated cardiomyopathy: Genetic determinants and mechanisms.Circ. Res.121, 731–748 (2017). doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.309396; pmid: 28912180

3. K. M. Austin et al., Molecular mechanisms of arrhythmogenic cardiomyopathy.Nat. Rev. Cardiol.16, 519–537 (2019). doi: 10.1038/s41569-019-0200-7; pmid: 31028357

版权声明:Robin 发表于 2022年8月27日 pm9:40。
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