2022年8月17日，来自墨尔本大学的Axel Kallies团队和来自德国慕尼黑工业大学的Veit R. Buchholz团队合作在Nature上发表题为MYB orchestrates T cell exhaustion and response to checkpoint inhibition的文章。本文发现了一群高表达CD62L的耗竭性前体T细胞可以自我更新，并维持耗竭性T细胞库，并且这群细胞依赖于MYB转录因子，并对免疫检查点抑制剂作出反应。
作者首先分选了小鼠感染LCMV 30天后的TPEX CD8+T 细胞（PD-1+ TIM3-）进行单细胞转录组分析。分析发现本单细胞转录组数据和公开的单细胞转录组数据确定了两个不同的TPEX细胞簇，均高表达TCF7和ID3。这两簇细胞中较小的细胞簇高表达与幼稚T细胞相关的基因，包括CD62L CCR7 S1PR1 等。另外一个较大的细胞簇显示低表达CD62L，但是高表达其他TPEX相关基因，包括ICOS XCL1 CXCL10 CD28 和EOMES。作者又确定了两群TEX细胞簇，缺乏GZMB和TCF7表达，通过CX3CR1差异表达进行区分。与CD62L-TPEX和TEX细胞相比，作者发现CD62L+TPEX细胞具有明显较高的再增殖能力，能够有效进行自我更新产生CD62L-TPEX和TEX细胞。分析转录组特点，作者发现CD62L+TPEX细胞具有干细胞样转录特点，可以在慢性感染期间维持耗竭CD8+T细胞反应。
进一步分析转录组，作者发现转录因子c-myb特异性在CD62L+TPEX细胞中富集。有研究发现c-myb在造血干细胞自我更新以及肿瘤细胞、T细胞白血病和CD8+记忆T细胞都具有重要作用。作者用myb-GFP报告小鼠来进行进一步探索。分析表明在慢性感染中，TCR的持续强烈刺激下，c-myb会在CD62L+TPEX中持续表达。而MYB缺失的TPEX和TEX细胞表达IFNg和TNF的水平明显提高，且缺失MYB会导致CD62L+TPEX也特异性的缺失。这表明MYB介导CD62L+TPEX细胞的发育和功能维持，并维持长期的增殖能力。MYB是耗竭T细胞的转录中枢协调器，介导CD62L+TPEX细胞的发育并抑制耗竭T细胞的终末分化。作者最后为了检测CD62L+TPEX细胞在免疫检查点治疗中的作用。分析发现MYB依赖的CD62L+TPEX细胞在PD-1抑制剂中会明显扩增，也决定了免疫检查点阻断治疗的成功与否。而MYB缺失的细胞则不会出现明显扩增。
本研究发现了在慢性感染以及肿瘤中耗竭CD8+T细胞由一小群细胞簇TPEX细胞维持，该细胞簇共表达TCF1 CD62L 和转录因子MYB，可以自我更新，维持耗竭T细胞库，且与免疫检查点治疗相关。
https://doi.org/10.1038/s41586-022-05105-1
