Furmonertinib [伏美替尼（商品名：艾弗沙®），AST2818]是一种不可逆的、选择性的第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂。该研究旨在研究伏美替尼与第一代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼作为一线治疗 EGFR 突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的疗效和安全性。
2022年6月2日，中国医学科学院/北京协和医学院/国家肿瘤中心/国家肿瘤医院临床研究中心石远凯团队在Lancet Respiratory Medicine（IF=102）在线发表题为“Furmonertinib (AST2818) versus gefitinib as first-line therapy for Chinese patients with locally advanced or metastatic EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (FURLONG): a multicentre, double-blind, randomised phase 3 study”的研究论文，该研究是一项在中国大陆 55 家医院进行的多中心、双盲、随机、3 期研究。我们招募的患者年龄在 18 岁或以上，组织学证实为局部晚期或转移性 IIIB、IIIC 或 IV 期不可切除的 NSCLC，其组织活检证实为 EGFR 外显子 19 缺失或外显子 21 Leu858Arg 突变。主要终点是独立审查中心 (IRC)评估的无进展生存期。
在 2019 年 5 月 30 日至 2019 年 12 月 5 日期间，对 750 名患者进行了筛查，178 名被随机分配到伏美替尼组和 179 名被随机分配到吉非替尼组的患者接受了治疗，并被纳入全分析组。伏美替尼组的中位随访时间为 21·0 个月（IQR 18·0-23·5），吉非替尼组的中位随访时间为 21·0 个月（18·0-23·5）。IRC 评估的伏美替尼组中位无进展生存期为 20·8 个月（95% CI 17·8-23·5），吉非替尼组 11·1 个月（9·7-12·5）（风险比0·44, 95% CI 0·34–0·58；p<0·0001)。伏美替尼组 178 名患者中的 20 名（11%）和吉非替尼组 179 名患者中的 32 名（18%）发生了 3 级或以上的治疗相关不良事件。伏美替尼组 10 名 (6%) 患者和吉非替尼组 11 名 (6%) 患者报告了治疗相关的严重不良事件。伏美替尼组 10 名(6%) 患者和吉非替尼组 3 名(2%) 患者因不良事件死亡，研究人员均认为这些不良事件可能与研究治疗无关。
总之，该研究发现与吉非替尼相比，伏美替尼在中国 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者中显示出优于吉非替尼的疗效，并且具有可接受的安全性。
2021年3月21日，中国医学科学院/北京协和医学院/国家肿瘤中心/国家肿瘤医院临床研究中心石远凯团队在Lancet Respiratory Medicine（IF=102）在线发表题为“Efficacy, safety, and genetic analysis of furmonertinib (AST2818) in patients with EGFR T790M mutated non-small-cell lung cancer: a phase 2b, multicentre, single-arm, open-label study”的研究论文，该研究发现伏美替尼对治疗 EGFR T790M 突变的NSCLC 患者具有良好的疗效和可接受的安全性。伏美替尼有望成为中国人群继第一代或第二代EGFR TKI之后的新治疗选择。
最后，在2021年12月国家药品监督管理局受理艾弗沙®一线治疗适应症申请，纳入突破性治疗品种，并给与优先审评资格。2022年6月30日，国家药品监督管理局官网公示，甲磺酸伏美替尼（商品名：艾弗沙®）获批单药一线治疗具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失（19DEL）或外显子21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。
EGFR 是非小细胞肺癌 (NSCLC) 中检测到的最常见的驱动癌基因之一，白人患者的突变率为 10%，亚洲患者的突变率为 51·4%，中国患者的突变率为 50·2% 。EGFR 酪氨酸激酶抑制剂是具有 EGFR 致敏突变的 NSCLC 患者的首选治疗选择，因为它们在设计良好的随机对照试验中显示出良好的疗效。然而，疾病进展不可避免地发生，EGFR 突变 NSCLC 患者的中位无进展生存期仍约为 10 个月。
在一个队列中，在使用第一代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂后疾病进展的 155 名 NSCLC 患者中，有 98 名 (63%) 检测到 Thr790Met EGFR 突变。对由 Thr790Met 突变介导的 EGFR 酪氨酸激酶抑制的抗性导致了第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂如奥希替尼（osimertinib）的开发。除了克服 Thr790Met 突变外，奥希替尼还在体外显示出对 EGFR 致敏突变（外显子 19 内缺失和外显子 21 中 Leu858Arg 的缺失）的抗肿瘤活性，并且对野生型 EGFR 细胞系的活性低于对突变型 EGFR 细胞系的活性。
在 FLAURA研究表明，作为EGFR敏感突变阳性NSCLC的一线治疗，奥希替尼在无进展生存期方面（18·9 个月 [95% CI 15·2–21·4] vs 10·2 个月 [9·6–11·1]；p<0·001) 和总生存期 (38·6 个月[34·5–41·8] vs 31·8 个月 [26·6–36·0]; p=0·046)优于吉非替尼或厄洛替尼（erlotinib）。与第一代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂相比，奥希替尼还降低了 EGFR 突变 NSCLC 患者中枢神经系统进展的风险。基于 FLAURA 研究的结果，奥希替尼已成为经批准的 EGFR 突变 NSCLC 一线治疗药物。
Furmonertinib [伏美替尼（商品名：艾弗沙®），AST2818]是一种新型的第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，靶向 EGFR 致敏突变和 Thr790Met 突变，同时保留野生型 EGFR。Furmonertinib 在之前对 EGFR Thr790Met 突变 NSCLC 患者的 1/2 期和 2b 期研究中显示出令人鼓舞的疗效和良好的耐受性。Furmonertinib 在 EGFR 突变 NSCLC 患者的 CNS 病变中显示出活性，客观缓解率为 66 % (95% CI 46–82)。在这些研究中，与药物对野生型 EGFR 的作用相关的不良事件，例如腹泻和皮疹，并不常见。在这里，该研究旨在比较伏美替尼与吉非替尼作为局部晚期或转移性 EGFR 突变 NSCLC 患者的一线治疗。
完整分析集中 IRC 评估的无进展生存期（图源自Lancet Respiratory Medicine）
该研究是一项在中国大陆 55 家医院进行的多中心、双盲、随机、3 期研究。该研究招募的患者年龄在 18 岁或以上，组织学证实为局部晚期或转移性 IIIB、IIIC 或 IV 期不可切除的 NSCLC，其组织活检证实为 EGFR 外显子 19 缺失或外显子 21 Leu858Arg 突变。符合条件的患者根据 EGFR 突变（外显子 19 缺失或外显子 21 Leu858Arg）和 CNS 转移（有或无）进行分层，并随机分配（1:1）接受口服伏美替尼（80 毫克/天）或口服吉非替尼（250 毫克/天）以 21 天为周期，直至疾病进展、出现不可耐受的毒性、撤回同意或研究者判断的其他停药原因。
完整分析集中 IRC 评估的无进展生存期的亚组分析（图源自Lancet Respiratory Medicine）
研究人员、临床医生、参与者、独立审查中心 (IRC) 成员、申办者和分析数据的人都对治疗分配不知情。主要终点是 IRC 评估的无进展生存期，并且与安全性一起在完整分析集中进行了分析，该分析集中包括所有接受至少一剂研究药物的随机分配的患者。该研究已在 ClinicalTrials.gov 注册，NCT03787992，正在进行生存随访。
在 2019 年 5 月 30 日至 2019 年 12 月 5 日期间，对 750 名患者进行了筛查，178 名被随机分配到伏美替尼组和 179 名被随机分配到吉非替尼组的患者接受了治疗，并被纳入全分析组。伏美替尼组的中位随访时间为 21·0 个月（IQR 18·0-23·5），吉非替尼组的中位随访时间为 21·0 个月（18·0-23·5）。IRC 评估的伏美替尼组中位无进展生存期为 20·8 个月（95% CI 17·8-23·5），吉非替尼组 11·1 个月（9·7-12·5）（风险比0·44, 95% CI 0·34–0·58；p<0·0001)。
2022年6月30日，国家药品监督管理局官网公示，甲磺酸伏美替尼（商品名：艾弗沙®）获批单药一线治疗具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失（19DEL）或外显子21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者
伏美替尼组 178 名患者中的 20 名（11%）和吉非替尼组 179 名患者中的 32 名（18%）发生了 3 级或以上的治疗相关不良事件。伏美替尼组 10 名 (6%) 患者和吉非替尼组 11 名 (6%) 患者报告了治疗相关的严重不良事件。伏美替尼组 10 名 (6%) 患者和吉非替尼组 3 名 (2%) 患者因不良事件死亡，研究人员均认为这些不良事件可能与研究治疗无关。
总之，该研究发现与吉非替尼相比，伏美替尼在中国 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者中显示出优于吉非替尼的疗效，并且具有可接受的安全性。
https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(22)00168-0/fulltext#%20
https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(20)30455-0/fulltext
