Science | 刘默芳等团队发现相分离介导精子发育过程中蛋白质翻译激活重要机制

减数分裂后精子细胞使用一种独特的策略来协调基因表达与形态转化,其中转录和翻译发生在不同的发育阶段,但在发育中的精子细胞中作为翻译惰性信使核糖核蛋白储存的 mRNA 如何被激活仍然很大程度上未知。

2022年8月12日,中国科学院生物化学与细胞生物学研究所/中国科学院分子细胞科学卓越创新中心刘默芳及上海交通大学黄旲共同通讯在Science在线发表题为“LLPS of FXR1 drives spermiogenesis by activating translation of stored mRNAs”的研究论文,该研究报告 RNA 结合蛋白FXR1 (脆性 X 相关 (FXR) 家族的成员)在晚期精子细胞中高度表达,并经历液-液相分离 (LLPS) 以将信使核糖核蛋白颗粒与翻译机制合并到将储存的 mRNA 转化为翻译激活状态。

小鼠胚系特异性 Fxr1 消融会损害靶 mRNA 的翻译并导致精子细胞发育缺陷和男性不育,并且 Fxr1 敲入小鼠中的相分离缺陷 FXR1L351P 突变产生相同的发育缺陷。这些发现揭示了以 LLPS 作为精子发生的关键驱动因素的翻译重编程机制。

Science | 刘默芳等团队发现相分离介导精子发育过程中蛋白质翻译激活重要机制

哺乳动物的精子发生(减数分裂后雄性生殖细胞发育)是一个高度协调的过程,在此过程中,单倍体精子细胞经历连续的程序化转变,包括核浓缩和伸长、鞭毛和顶体的形成以及细胞质的消除,最终转化为精子。这种实质性的分化过程受到一组空间和时间的基因的严格控制,这些基因统称为生精基因。
因为精子细胞伸长过程中的核浓缩逐渐停止转录,所以生精基因被早期转录,然后作为翻译抑制的信使核糖核蛋白 (mRNP) 储存,直到需要它们进行翻译。尽管转录和翻译之间的这种解偶联为精子发生过程中基因表达的时间控制提供了一种机制,但在发育中的精子细胞中,储存的 mRNAs 如何转化为翻译激活状态仍不清楚。
最近的研究表明,生物分子凝聚物作为非膜结合的亚细胞区室广泛存在于真核细胞中,可能富集蛋白质和/或核酸以实现特定细胞过程的时空控制。尽管许多提出的凝聚物仍有待充分表征,但一个有充分证据的例子是 RNP 颗粒,其中由 RNA 结合蛋白 (RBP) 结合的 RNA 被认为自组织成无膜细胞器。这一过程被称为液-液相分离 (LLPS),归因于 RBP 的固有无序区域 (IDR),越来越多的证据表明 RNA 分子之间的多价相互作用也有助于 RNP 组装。
在生殖细胞发育过程中,RNP 颗粒更广为人知的是germ granules。它们主要存在于细胞质中并储存非翻译 mRNA。例如,哺乳动物雄性生殖细胞中最大的 RNP 颗粒——染色质体 (CB),在小鼠减数分裂后的精子细胞中储存了超过 800 个 mRNA。然而,与其他惰性 mRNP 一样,对于这些储存在germ granules中的 mRNA 在生殖细胞发育过程中如何被重新激活知之甚少。
Science | 刘默芳等团队发现相分离介导精子发育过程中蛋白质翻译激活重要机制
文章模式图(图源自Science
FXR1 属于由 FMR1/FMRP、FXR1 和 FXR2 组成的脆弱 X 相关 (FXR) 家族,它们是包含两个 KH 域和一个 RGG 框的规范 RBP。FXR 家族蛋白主要被记录为将靶 mRNA 转运到不同细胞内区室的翻译抑制因子。特别是,众所周知,FMR1/FMRP 抑制突触的局部翻译,而这一关键翻译控制步骤中的缺陷是脆性 X 综合征的病理生理学原因。
FXR1 也被发现存在于翻译惰性的 mRNP 颗粒中,它可能导致成人神经干细胞中某些靶 mRNA 不稳定。此外,据报道,FMR1/FMRP 可增强储存在果蝇卵母细胞中的 mRNA 的翻译。在这里,该研究发现 FXR1 蛋白经过 LLPS 将 mRNP 颗粒与翻译机制合并,从而在精子发生过程中激活储存的 mRNA 的翻译。
研究工作得到科技部、国家自然科学基金、中科院、上海市科学技术委员会等的资助,获得分子细胞卓越中心GTP中心、分子生物学技术平台、细胞分析技术平台、动物实验技术平台等的支持,并得到美国加州大学圣地亚哥分校、武汉大学、南京医科大学、上海市计划生育科学研究所、美国贝勒医学院等的科研人员的协助。
参考消息:
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abj6647

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