BBI | 前期工作的延续!首都医科大学丁绪发现生命早期手术切口致成年术后疼痛敏化的新治疗机制

新生儿期手术作为生命早期的疼痛经历,长期影响后期的痛觉。新生儿期损伤对疼痛通路的持续性影响,提示了对预防策略研究的必要性。

在国家自然科学基金(81500942)的资助下,作为前期工作的延续,2022年7月16日,首都医科大学附属北京儿童医院、国家儿童医学中心丁绪团队在Brain, Behavior, and Immunity(IF=19)在线发表题为“Sciatic nerve block downregulates the BDNF pathway to alleviate the neonatal incision-induced exaggeration of incisional pain via decreasing microglial activation”的研究论文,该研究发现新生儿期坐骨神经阻滞,通过减少脊髓背角小胶质细胞的激活,下调脑源性神经营养因子(BDNF)及其下游含有SH2 结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2)、含有GluA1亚基的α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸盐(AMPA)受体,进而缓解新生儿期手术切口导致的成年期术后疼痛的敏化。

总之,该研究揭示了坐骨神经阻滞缓解新生儿期手术切口致成年期术后疼痛敏化的新机制,提示新生儿手术期间进行坐骨神经阻滞或可预防术后疼痛敏化。

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新生儿期手术导致后期再次手术的镇痛药用量增加、复发性痛的发生率和强度上升。在极早产儿,新生儿期手术与更差的神经发育结果相关,并改变了成年期躯体感觉功能。采用足底切口的术后疼痛模型,啮齿类动物研究发现,新生儿期切口改变了中枢神经系统的功能和结构,导致成年期再次损伤后术后疼痛的敏化。
在国家自然科学基金(81500942)资助下,该团队的前期工作发现,新生儿期、成年期分别切口大鼠,脊髓背角小胶质细胞中脑源性神经营养因子(BDNF)持续性增加,参与突触可塑性增强,及新生儿期手术切口致成年期术后疼痛敏化(Ding Xu et al.,Neuropharmacology, 2018, 137: 114-132)。另外,脊髓背角突触小体中含有SH2 结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2)的磷酸化,通过磷脂酰肌醇3 激酶,参与上述术后疼痛敏化(Ding Xu et al.,Neuroscience, 2018, 385: 102-120; 丁绪等人,中国疼痛医学杂志, 2016, 22(9): 648-654)。
新生儿期损伤对疼痛通路的长期影响,提示了研究预防策略的必要性。坐骨神经阻滞或可用于预防新生儿期疼痛经验引起的再次损伤后疼痛的恶化,目前正在研究中。新生儿手术时进行坐骨神经阻滞,可防止幼年或成年动物脊髓内兴奋性突触传递和反射敏感性的增加,并使成年期的下行调制和痛觉抑制正常化。但坐骨神经阻滞对术后疼痛敏化的影响机制尚不清楚。
生命早期不良事件会改变小胶质细胞对未来免疫或环境刺激的反应性。特别是,脊髓背角小胶质细胞的过度激活,在新生儿期切口致成年期术后疼痛敏化中具有重要作用。此外,坐骨神经阻滞可防止成年动物周围神经损伤后的小胶质细胞激活和增殖;相反,电刺激坐骨神经会增加脊髓小胶质细胞的激活。然而,脊髓小胶质细胞激活的减少,是否与坐骨神经阻滞对术后疼痛敏化的长期作用有关尚不清楚。
在本研究中发现,坐骨神经阻滞可以减轻新生儿期切口、成年期再次切口大鼠(nIN-IN)的机械痛敏、热痛敏,以及脊髓背角小胶质细胞的激活。通过化学遗传学工具抑制或激活脊髓小胶质细胞,分别减弱或模拟坐骨神经阻滞对痛敏行为的缓解作用。
有研究表明,鞘内注射小胶质细胞抑制剂可缓解新生儿期切口、成年期再次切口导致的BDNF增加。此外,BDNF在神经病理性疼痛的发展过程中上调SHP2的活性。BDNF提高AMPA受体GluA1亚基的磷酸化和膜转运。脊髓GluA1是成年动物术后疼痛的基础,并参与成年期经历引起的术后疼痛恶化。SHP2的激活上调了GluA1的磷酸化和贩运。然而,依赖于脊髓背角小胶质细胞的BDNF,是否通过SHP2调控GluA1亚基,从而参与坐骨神经阻滞对术后疼痛敏化的预防作用,尚不清楚。
在本研究中发现,GluA1磷酸化和膜转运增加。鞘内注射AMPA受体抑制剂或激动剂,分别缓解或模拟术后疼痛敏化。在nIN-IN大鼠抑制BDNF或SHP2,阻断了下游分子的上调。在仅新生儿期手术切口的成年大鼠(nIN)大鼠敲减SHP2,缓解了鞘内给予BDNF引起的脊髓背角GluA1的增加。在nIN-IN大鼠通过化学遗传学工具抑制脊髓小胶质细胞,可减弱BDNF,SHP2和GluA1的上调。在小胶质细胞BDNF基因敲除小鼠,新生儿期、成年期切口上调的SHP2和GluA1被抑制。此外,坐骨神经阻滞可下调BDNF、SHP2、GluA1。BDNF、SHP2或AMPA受体的上调,可减弱坐骨神经阻滞对下游分子、痛行为的缓解作用。通过化学遗传学技术激活脊髓小胶质细胞,可抑制坐骨神经阻滞引起的三分子的降低。
BBI | 前期工作的延续!首都医科大学丁绪发现生命早期手术切口致成年术后疼痛敏化的新治疗机制
坐骨神经阻滞减轻小胶质细胞激活和含有BDNF/SHP2/GluA1的AMPA受体信号通路、缓解术后疼痛敏化的示意图(图源自Brain, Behaviorand Immunity
总之,本研究阐述了降低小胶质细胞的激活、及下调BDNF/SHP2/含有GluA1的AMPA受体信号通路,在坐骨神经阻滞缓解新生儿期手术切口致成年期术后疼痛敏化中的作用,提示新生儿手术期间进行坐骨神经阻滞或许能预防术后疼痛敏化。
参考消息:
https://doi.org/10.1016/j.bbi.2022.07.010

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