Cancer Cell | 肿瘤中巨噬细胞和耗竭CD8+ T细胞之间的时空相关性

2022年5月26日,美国加州大学旧金山分校的Matthew F. KrummelCancer Cell上发表了题为Spatiotemporal co-dependency between macrophages and exhausted CD8+ T cells in cancer的研究论文。他们剖析了免疫共分化的分子机制,在该机制中TAMs和耗竭CD8+ T细胞(Tex)通过长期的抗原特异性突触接触维持彼此在TME中的成熟和存在。该研究揭示了一种通过抗原驱动的正反馈回路的机制联系,并提供了一种T细胞和TAMs同样促进初始和持续的肿瘤免疫逃避的可能途径。


Cancer Cell | 肿瘤中巨噬细胞和耗竭CD8+ T细胞之间的时空相关性

为了研究髓系免疫细胞在TME中如何促进CD8+ T细胞耗竭,作者重点研究了肿瘤浸润CD8+ T细胞在小鼠黑素瘤(B78ChOVA/B16ChOVA)和自发乳腺癌模型(MMTV-PyMTChOVA)中发生耗竭时的并发事件。他们发现,与淋巴结中激活的CD44+内源性CD8+ T细胞相比,早期达到的T细胞和驻留在TEM达14天以上的T细胞产生细胞因子IFN-γ和TNF-α的能力均减弱。肿瘤浸润时CD8+ T细胞衰竭和功能障碍的发生具有抗原特异性,因为与所用的OT-I CD8+ T细胞相比,采用非相关抗原LCMV特异性的P14 T细胞未获得耗竭的表型标记。然而,内源性、P14和OT-I CD8+ T细胞产生效应细胞因子IFN-γ和TNF-α的能力在肿瘤驻留时被同等地钝化。这些标记物的丢失可能代表了一种TME环境中活化后的自然衰变过程或普遍的非抗原特异性抑制机制(比如IL-10等免疫抑制因子,或者TGF-β)

作者试图通过在荷瘤小鼠中进行抗体介导的集落刺激因子1-集落刺激因子1受体(CSF1-CSF1R)信号阻断来研究TAMs在CD8+ T细胞耗竭中发挥的作用。研究发现,阻断CSF1-CSF1R可导致肿瘤中CD11b+F4/80+ TAMs比例显著降低,中性粒细胞比例温和增加。值得注意的是,通过流式细胞术分析阳性部分和TAMs上各种表型标记的表达水平发现,CSF1R阻断并不影响TAMs的表型。有趣的是,在不影响浸润T细胞比例的情况下,急性TAM缺失导致肿瘤浸润CD44+ OT-I CD8+ T细胞的耗竭标志物PD-1、CD38和TOX的表达同时降低。此外,与同型治疗的小鼠相比,CD44+ OT-I CD8+ T细胞在抗CSF1R中产生更高水平的IFN-γ和TNF-α,但它们仅轻微影响肿瘤大小。PD-1、CD38、TOX对肿瘤浸润CD44+ OT-I CD8+ T细胞的表达与TME中TAMs的丰度呈正相关。与之一致,对20名肾细胞癌患者样本研究表明,PD-1和CD38(而不是CTLA-4)表达与患者的髓样细胞在TME中向巨噬细胞分化的程度(与单核细胞相比)有很强的相关性。

作者探索了TAMs丰度与CD8+ T细胞耗竭之间的机制联系,发现14天后Tex细胞中已知耗竭标记物的表达水平显著增强,选择增强5倍以上的Tex细胞进行基因通路富集分析发现,通路富集与细胞因子异常分泌和巨噬细胞趋化功能受损有关。进一步分析表明,与4天的Tex细胞相比,14天的Tex细胞中与原初前体T细胞状态相关的基因表达降低,而与耗竭相关的基因增加。大量的骨髓相关基因在CD8+ Tex中高度上调,其中大多数随着在TME中停留的时间延长而上调。这些上调的基因主要是单核细胞、巨噬细胞已知的调控因子,而Flt3L作为一种CD103+ cDC1的形成因子,在Tex细胞中发生下调。值得注意的是,在效应子CD8+ T细胞中未观察到这些改变,表明CD8+ T细胞中独特的耗散相关表达特征是在TME中长时间停留后形成的。此外作者还发现,CD8+ Tex细胞将单核细胞招募到TME并形成巨噬细胞表型,并且巨噬细胞和CD8+ T细胞参与独特的长期相互作用和突触形成,TCR与TAMs的结合诱导CD8+ T细胞的耗竭程序。最后作者采用ZipSeq映射揭示了TAM-Tex交互动力学在TME中的空间协调。

总的来说,该工作证明了TAMs和CD8+ Tex细胞在癌症中存在时空相关性。Tex细胞决定了髓系细胞募集与表型。反过来,通过抗原特异性稳定突触,TAMs与肿瘤内部的乏氧环境共同促进了CD8+ T细胞的耗竭。


Cancer Cell | 肿瘤中巨噬细胞和耗竭CD8+ T细胞之间的时空相关性

原文链接:

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2022.05.004

版权声明:Robin 发表于 2022年7月29日 pm4:38。
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