先天性抗病毒免疫会随着年龄的增长而恶化，但这是如何发生的并不完全清楚。
2022年7月25日，浙江大学张龙及苏州大学周芳芳共同通讯在Nature Immunology在线发表题为“Deactylation by SIRT1 enables liquid–liquid phase separation of IRF3/IRF7 in innate antiviral immunity”的研究论文，该研究将 SIRT1 介导的 DNA 结合域 (DBD) 去乙酰化确定为 IRF3/7 激活的关键步骤，该激活在衰老过程中受到抑制。病毒刺激的 IRF3 与干扰素 (IFN) 刺激的反应元件 DNA 进行液-液相分离 (LLPS)，并在细胞核中分隔 IRF7，从而刺激 I 型 IFN (IFN-I) 表达。
SIRT1 缺乏导致 DBD 中的 IRF3/IRF7 过度乙酰化，从而抑制 LLPS 和先天免疫，导致小鼠病毒载量和死亡率增加。通过开发遗传密码扩展正交系统，该研究证明了特定 IRF3/IRF7 DBD 位点处乙酰基的存在消除了 IRF3/IRF7 LLPS 和 IFN-I 诱导。SIRT1 激动剂挽救了老年小鼠的 SIRT1 活性，恢复了 IFN 信号传导，从而拮抗病毒复制。这些发现不仅确定了 SIRT1 通过影响 IRF3/IRF7 LLPS 来调节 IFN 产生的机制，而且还提供了有关先天免疫衰老驱动因素的信息。
在人类和小鼠中，病原体相关的分子模式由胚系编码的模式识别受体 (PRR) 检测，例如视黄酸诱导基因 I (RIG-I) 样受体、Toll 样受体、细胞溶质 DNA 感应器和核苷酸结合寡聚结构域样受体，作为抵御病原体入侵的第一道防线。在识别外源核酸后，PRR 募集接头以通过丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 TBK1 和 IKKɛ 的羧基末端磷酸化来激活 IFN 调节因子 IRF3 和 IRF7。
为了消除感染和避免有害的免疫病理，消除感染和避免有害的免疫病理，精确和适当地诱导 I 型干扰素，包括 IFN-β 和 IFN-α，需要通过激活 IRF3 和/或 IRF7 通过结合和反式激活 IFN-I 启动子中的 IFN 刺激反应元件 (ISRE) 来实现。这些 I 型 IFN 是定义最明确的细胞因子，已知能够通过诱导干扰病毒复制多个阶段的转录程序在病毒感染的细胞和未感染的旁观者细胞中诱导抗病毒状态。
文章模式图（图源自Nature Immunology）
在流感和 COVID-19 大流行中，与青少年或其他年轻人相比，老年患者的 IFN-I 诱导非常低和延迟，住院率和死亡率要高得多。这些观察结果表明，先天性抗病毒免疫会随着年龄的增长而恶化。然而，与年龄相关的 IFN 信号差异变化和相关的先天免疫衰老的潜在机制尚不清楚。
在这里，该研究表明 IRF3/IRF7 在相分离状态下具有转录活性，并揭示了 IRF3/IRF7 LLPS 介导的 ISRE 结合的作用机制，其中 DBD 去乙酰化被确定为必要步骤。本研究还提供了一种通过使用 SIRT1 激动剂来改善 IRF3/IRF7 LLPS 的治疗方法，这可能会逆转老年人的先天免疫衰老。
https://www.nature.com/articles/s41590-022-01269-0
