Nature的代谢研究是什么套路?

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Nature的代谢研究是什么套路?

2022年6月15日,Nature发表了题为“An exercise-inducible metabolite that suppresses feeding and obesity“的研究文章,该文章从代谢组学数据着手,发现了乳酸的“姊妹”——N-lactoyl-phenylalanine(Lac-Phe),这个小分子代谢物在运动后显著升高,并且在小鼠模型中抑制进食从而抵抗肥胖。

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一、研究背景

运动是一种强大的生理干预手段,可以预防肥胖和肥胖相关的心脏代谢疾病。相比之下,缺乏运动会增加肥胖、代谢性疾病和全因死亡的风险。

人们对确定可能调节运动对代谢益处的“分子换能器”越来越感兴趣,然而,调节体育活动代谢益处的分子和细胞机制尚不清楚。


二、研究思路

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三、研究结果

1. lac - phe是最显著的运动诱导循环代谢物

为了全面、公正地测量运动诱导的循环代谢物,研究人员首先对小鼠在跑步机剧烈运动至精疲力竭后的血浆进行了靶向和非靶向代谢组学,发现除了已经确认的运动诱导代谢物之外,非靶向代谢组学中质荷比(m/z)为236.0928的代谢物在运动后被显著诱导。根据光谱结果,研究人员初步确认该代谢物为lac - phe,即乳酸和苯丙氨酸的酰胺化共轭物。接下来研究人员通过化学合成得到Lac-Phe标准品,发现其具有与内源性m/z = 236.0928峰相同的裂解谱和保留时间,证明该代谢物确实为Lac-Phe。在赛马模型中也观察到了类似的现象。因此研究人员得出结论:在两种运动动物模型中,lac - phe是最显著的运动诱导循环代谢物。

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2.CNDP2催化乳酸生物合成lac - phe

lac - phe是一种功能未知的代谢物。之前的研究提供了体外证据,表明胞质酶CNDP2可以通过乳酸和苯丙氨酸的缩合催化合成Lac-Phe。数据库显示Cndp2 mRNA在多种细胞类型中广泛表达,小鼠RAW264.7巨噬细胞中几乎所有的Lac-Phe都是在条件培养基中分泌的。在使用CRISPR-Cas9技术敲除Cndp2的巨噬细胞系(Cndp2 - ko细胞)中,细胞外Lac-Phe水平降低了>75%。而在条件培养基中添加乳酸(25 mM)可使细胞外乳酸苯丙氨酸水平提高85%。膀胱RT4细胞和肾脏TKPTS细胞中也观察到类似的现象。因此,研究人员得出结论:Lac-Phe是由CNDP2产生并受细胞外乳酸调节的代谢物。

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3.Lac-Phe抑制食欲和肥胖

接下来,研究人员使用代谢室来确定急性Lac-Phe增加对饮食诱导肥胖(DIO)小鼠全身能量参数的影响。结果表明,与对照小鼠相比,急性lac -Phe处理在12小时内可抑制约50%的食物摄入,但是,各组之间的小鼠活动没有差异,这表明进食行为的抑制并不仅仅是因为运动减少。此外,DIO小鼠慢性给药Lac-Phe可导致累积摄食量减少,体重下降。10天后,Lac-Phe处理的小鼠也表现出葡萄糖稳态改善、脂肪减少体重减轻。但单独使用乳酸或苯丙氨酸不会产生任何变化,这表明完整的肽偶联物是Lac-Phe影响能量平衡所必需的。因此研究人员得出结论:慢性Lac-Phe治疗可以抑制肥胖,改善葡萄糖耐量。

为了确定lacp - phe在运动抗肥胖作用中的生理作用,研究人员进一步使用了全身敲除Cndp2的小鼠作为lacp - phe缺乏的遗传模型。结果表明,与对照组相比,CNDP2-KO小鼠的摄食量、体重均增加,解剖组织也发现CNDP2-KO小鼠的脂肪组织质量增加。

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4.Lac-Phe是人类运动调节的顶级代谢物之一

最后,研究人员在两个独立的运动队列中测定了人类的Lac-Phe水平。发现人类血浆中Lac-Phe水平在运动后持续增加。相比之下,乳酸水平在运动停止时达到峰值,并在1小时后迅速恢复到基线水平。志愿者在进行了耐力、冲刺和阻力运动试验后,血浆Lac-Phe均表现出强劲而持续的增长。短跑运动引起血浆Lac-Phe增加最多,其次是阻力训练,然后是耐力训练。即使在运动后3小时,短跑干预组的个体仍显示血浆Lac-Phe水平高于基线。这些数据证实了Lac-Phe是人类运动调节的顶级代谢物之一。

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四、本文小结

本文综合代谢组学和功能研究,定义了一个保守的从代谢燃料乳酸生成的运动诱导信号代谢物laca -苯丙氨酸,剧烈运动可诱导血液中的小分子Lac-Phe水平大幅升高,可以有效减少小鼠的食物摄入量并减轻体重。


来源:小张聊科研

版权声明:Robin 发表于 2022年7月29日 pm4:30。
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