清华大学北京大学研究团队合作发现IgG1记忆性B细胞抗原受体变异体对肿瘤的抵御作用

癌症免疫疗法的临床经验揭示重塑肿瘤微环境的抗癌特征对于控制肿瘤具有重要作用。已有免疫疗法主要集中在对CD8+T细胞、NK细胞等免疫细胞的改造。近些年研究揭示B淋巴细胞在多种癌症发生发展中呈现不一致性的功能,这揭示针对B细胞不同功能亚群的免疫活化和分化的精准研究可能会理清矛盾并开发新型高效的抗癌疗法提供新思路。

清华大学生命学院刘万里课题组的既往研究发现,hIgG1-G396R变异体会使得IgG1记忆性B细胞抗原受体的胞内区酪氨酸信号转导基序和Src家族酪氨酸激酶Lyn的亲和力增加,降低IgG1记忆性B细胞的活化阈值。基于此,刘万里课题组与北京大学人民医院申占龙课题组通力合作,发现hIgG1-G396R纯合基因型的肿瘤患者具备明显改善的预后生存。

为解析hIgG1-G396R在抵御结直肠癌发生发展中的分子机制,刘万里课题组构建mIgG2c-G400R基因敲入小鼠(mIgG2c-G400R-KI小鼠),发现mIgG2c-G400R-KI小鼠的皮下接种肿瘤细胞生长受到了明显的抑制;化学诱变炎症型原发结直肠癌模型中,mIgG2c-G400R-KI小鼠也展示出明显减轻的病理表型,结肠肿瘤数量少、尺寸小。免疫机制探索发现mIgG2c-G400R-KI小鼠产生了显著高于WT小鼠的IgG2亚型的肿瘤相关抗体水平,且肿瘤组织中具有更高水平的IgG2c+浆细胞浸润。

为了更深入研究记忆性B细胞抗原受体活化的分子机制,刘万里课题组进一步构建了mIgG2c胞内区缺失型小鼠,进而在三类不同的记忆性B细胞抗原受体膜联抗体重链胞内信号转导区基因修饰小鼠中,接种表达OVA抗原的肿瘤细胞,后续分析发现肿瘤大小和OVA特异性IgG2c滴度存在显著负相关;mIgG2c-G400R-KI小鼠的脾脏和骨髓中OVA特异性的IgG2c亚型的生发中心B细胞、浆细胞、记忆性B细胞的比例相比于其他两类基因修饰小鼠都有了显著上调。原发结肠癌模型中,mIgG2c-G400R-KI小鼠肠系膜淋巴结和肠道固有层的IgG2c+浆细胞显著增加。临床病人手术切除样本分析确认hIgG1-G396R纯合基因型的肿瘤患者肿瘤中有多的IgG1+浆细胞和抗体浸润。

清华大学北京大学研究团队合作发现IgG1记忆性B细胞抗原受体变异体对肿瘤的抵御作用

IgG1记忆性B细胞抗原受体膜联重链hIgG1-G396R变异体重塑结直肠癌肿瘤微环境

B淋巴细胞主导的体液免疫、T淋巴细胞主导的细胞免疫以及固有免疫细胞主导的先天免疫在肿瘤微环境中一直是相互影响并密切相关的。为了进一步探究上述结果背后的免疫学机制,刘万里课题组发现在hIgG1-G396R纯合基因型肿瘤患者和mIgG2c-G400R-KI小鼠的肿瘤微环境中,cDC1DC细胞和CD8+T细胞的浸润水平和活化水平显著增加。

通过与北京大学张泽民教授和张雷博士合作进行结直肠癌肿瘤组织的单细胞转录分析发现hIgG1-G396R纯合基因型患者的肿瘤微环境中,IgG+浆细胞、CXCR5+滤泡辅助T细胞、CXCR6+活化型辅助T细胞、CD6+肿瘤驻留性CD8+T细胞和CD160+上皮内CD8+T细胞都得到了上调,而Treg细胞和LAYN+耗竭性CD8+T细胞呈现下调。前述结果证明hIgG1-G396R不仅影响了肿瘤组织中浆细胞的分化和肿瘤特异性抗体的产生,还通过改变肿瘤患者的免疫微环境,从而增强癌组织微环境中的整体性抗肿瘤免疫力。

为探究增强的抗体应答如何影响肿瘤微环境,刘万里课题组发现G400R小鼠具有更高浓度的抗原特异性抗体而增强吞噬细胞的吞噬能力,且在G400R小鼠血清中纯化得到的IgG包被的肿瘤细胞可以增强DC细胞向T细胞呈递抗原的能力。最后研究者使用来源于mIgG2c-G400R小鼠的肿瘤相关的B细胞或者抗体进行过继转移在小鼠肿瘤模型中显示出治疗功效,揭示潜在临床意义。

3月15日,清华大学生命学院/生命中心/免疫所刘万里教授与北京大学人民医院胃肠外科主任医师/外科肿瘤研究室申占龙教授合作在国际著名生物医学杂志《临床研究期刊》(J Clin Invest)发表题为“人类IgG1的亚洲特异性变体通过塑造肿瘤微环境来抑制结直肠肿瘤的发生发展”(An Asian-Specific Variantin Human IgG1 Represses Colorectal Tumorigenesis by Shaping the Tumor Microenvironment)长文。

论文从hIgG1-G396R变异体增强记忆性B细胞的免疫活化和浆细胞的分化乃至IgG1抗体的产生出发,开展结直肠癌病人临床大队列临床相关性分析,到基于基因修饰小鼠结合结直肠癌模型的研究,和基于流式细胞术和免疫组化对肿瘤微环境细胞浸润的分析,再到基于激光共聚焦显微镜对细胞相互作用的解析,最后收尾于临床样本单细胞测序研究。

这一系列多学科交叉型研究说明hIgG1-G396R是结直肠癌患者的保护性预后因素之一,揭示hIgG1-G396R在结直肠癌领域具有作为患者预后指标的应用潜力,为患者的生存预测、用药指南等提供参考价值,加深了人们对记忆性B细胞在结直肠癌中的功能和保护性免疫学机制的认识,为临床不同基因型结直肠癌患者的预后水平和临床病理特征进行合理的预测,也为记忆性B细胞进行过继转移治疗癌症提供了创新性的研究模式。

刘万里课题组已毕业杨冰博士、申占龙课题组已毕业张振博士、刘万里课题组队已毕业陈相军博士为本文的共同第一作者。清华大学刘万里教授和北京大学人民医院申占龙教授为论文共同通讯作者。该研究得到北京大学张泽民教授、周晓华教授、中山大学邝栋明教授、深圳湾实验室张雷研究员、北京大学人民医院栗占国教授、王杉教授、叶颖江教授、复旦大学吴凡教授、复旦大学黄竞荷教授、复旦大学陆路研究员、中国科学院生物物理研究所李岩教授、清华大学祁海教授等多位研究者的大力支持。该研究得到了国家自然科学基金委、科技部、清华大学免疫所、清华北大联合生命中心、清华大学春风基金等支持。

论文链接:

https://www.jci.org/articles/view/153454

供稿:生命学院

编辑:李华山

审核:吕婷

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原文链接:https://www.tsinghua.edu.cn/info/1175/92377.htm

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