这篇基于生物信息学方法的轻链淀粉样变性候选基因和治疗剂的鉴定的3分+论文值得一看

今天和大家分享的是2020年2月发表在Pharmacogenomics and Personalized Medicine(IF=3.264)上的一篇文章:“Identifification of Candidate Genes and Therapeutic Agents for Light Chain Amyloidosis Based on Bioinformatics Approach”,作者利用GEO数据集,鉴定淀粉样轻链淀粉样变的DEGs,然后功能注释,又通过构建DEGs的PPI网络以及模块化分析,筛选出关键候选基因,鉴定得到小分子药物治疗剂。

这篇基于生物信息学方法的轻链淀粉样变性候选基因和治疗剂的鉴定的3分+论文值得一看

Identifification of Candidate Genes and Therapeutic Agents for Light Chain Amyloidosis Based on Bioinformatics Approach

基于生物信息学方法的轻链淀粉样变性候选基因和治疗剂的鉴定

一、研究背景

淀粉样轻链(AL)淀粉样变是危及生命的蛋白质沉积病,是最常见的全身性淀粉样变。病理上,其变性特点是单克隆轻链在多个器官中积累为淀粉样纤维;临床上,症状早期难以发现,一旦变得明显,则内脏损伤不可逆转。因此,早期诊断和靶向治疗对此类癌症患者必不可少且能获得良好的预后。然而,临床上对该疾病的早期检查难度大,并且对AL淀粉样变性的分子发生机制与进展尚不清楚,相关深入研究过少。

二、研究思路

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三、结果解析

1.AL淀粉样变性与对照组的DEGs

作者在AL淀粉样变性组与正常对照组之间共鉴定出1464个基因为差异表达基因,包括727个上调基因和737个下调基因。根据聚类分析结果,将DEGs分为2个聚类,同时,正常和AL淀粉样变性标本也分为两组。

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图1 DEGs的热图和聚类分析(红色:高表达水平;蓝色:低表达水平)

2.DEGs基因富集及路径分析

为了探讨DEGs的具体功能模式,作者通过DAVID对其进行GO、KEGG富集分析(p < 0.05,logFC>1为cutoff)

GO分析表明:

  ①上调的DEGs富集于poly(A)结合、核糖体结构组成和未折叠蛋白结合的分子功能,主要为rRNA处理、线粒体翻译延长和终止的生物过程;

  ②下调的DEGs富集于RAGE受体结合、蛋白结合和受体活性的分子功能,主要为免疫反应、免疫反应调节和白细胞迁移的生物过程。

  此外,DEGs在核仁、线粒体、质膜和细胞外区明显富集。

  KEGG分析表明:

  ①前三位上调的DEGs在真核生物核糖体生物发生、代谢途径和核糖体中富集;

②下调的DEGs在造血细胞谱系、结核病、金黄色葡萄球菌感染和细胞粘附分子(CAMs)中富集。

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表1 下调DEGs和上调DEGs中富集GO的前五位

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表2 DEGs中富集KEGG路径最高的五位

3.PPI网络与子网络的构建

作者利用STRING对DEGs编码蛋白和PPI进行分析,将组合分数>0.4作为蛋白质之间显著相关的标准,构建了PPI网络,并通过Cytoscape可视化结果,涉及1270个节点(DEGs)和7818个边缘。而根据巨型网络对拓扑参数进行的分析显示,PPI网络的节点度分布符合幂律分布现象。

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图2 从整个PPI网络中提取了由1270个节点和7818个边缘组成的巨型网络

(关键节点以不同的颜色突出显示:红色对应于上调基因和绿色对应于AL淀粉样变性中下调基因)这篇基于生物信息学方法的轻链淀粉样变性候选基因和治疗剂的鉴定的3分+论文值得一看

图3 根据巨型网络对拓扑参数进行的分析:

(A)度分布;(B)平均聚类系数;(C)最短路径分布;(D)封闭中心性

根据网络中的连接度,作者筛选了这些基因/蛋白质的所具有的PPI对数量,并且确定了五个可能参与AL淀粉样变性的关键节点基因:ITGAM (degree, 129), ITGB2 (degree, 103), ITGAX (degree,94), IMP3 (degree, 62),FBL (degree, 62)

此外,作者还发现这个生物网络由若干个相互作用且具有相同生物效应的功能模块组成。通过MCODE分析,作者从PPI网络中提取了一个连接度最高的子网络(cluster rank 1; Score 26.741),其中包含有IMP3、FBL; 和另一个子网络(cluster rank 3; Score 17.537),其中富含ITGAM, PTPRC, ITGB2 ,ITGAX,且在这些基因富集的20条KEGG途径中,最高的两个为造血细胞谱系和原发性免疫缺陷。

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图4 从巨型网络中提取显著模块:

(A)红色对应于NEC中的上调基因;(B)绿色对应于NEC中的下调基因

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表3 DEGs中明确的具有统计意义的子路径
作者利用qRT-PCR检测AL淀粉样变性患者关键基因的表达,发现与健康对照相比,AL淀粉样变患者FBL和IMP3的表达上调,而ITGAM, ITGB2 ,ITGAX在AL淀粉样变中的表达低于健康对照。

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图5 关键基因在AL淀粉样变性患者克隆浆细胞中的表达

4.小分子制剂的鉴定

根据cMap数据库(在线分析网站:www.broad.mit.edu/cmap )映射的结果,作者从cMAP数据库中发现了几种可能与AL淀粉样变性相关的小分子药物。根据排名与评分,作者选择了前五名可表明与AL淀粉样变显著相关的小分子药物,如 AT-9283,利托那韦,靛玉红,PKC β-抑制剂和胆酸。

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表4 可鉴定DEGs的小分子制剂(前5名)

小结

作者利用GEO数据库中GSE73040基因表达谱,通过数据预处理与筛选AL淀粉样变性与正常对照组的DGEs后,利用DAVID进行GO、KEGG富集分析来对作功能注释,然后构建DEGs的PPI网络和模块化分析,筛选得到五个关键的候选基因:ITGAM, ITGB2 , ITGAX , IMP3,FBL,其中,IMP3,FBL在核糖体生物发生功能障碍中起重要作用,ITGAM, ITGB2 , ITGAX对AL淀粉样变性的发生发展至关重要。此外,作者将PPI网络映射到cMap数据库中,得到AT-9283、恩扎他林、利托那伟作为AL淀粉样变性治疗的潜在分子药物

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