Immunity综述: MAIT细胞的发展和功能—与微生物的联系

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背景

黏膜相关不变T细胞(Mucosal-associated T cells, MAIT)是一种进化保守的T细胞亚群,通过T细胞受体(T cell receptor, TCR)介导识别来自维生素B2生物合成途径的代谢产物来对大多数细菌发生反应。微生物源性信号影响MAIT细胞生物学的所有阶段,包括胸腺内发育、外周扩增和特定器官的功能。在组织中,MAIT细胞可以整合多种信号并显示与防御感染性病原体有关的效应功能。除了抗菌活性,MAIT细胞促进皮肤伤口愈合,表明通过与局部微生物群的双向相互作用在上皮内稳态中发挥作用。


简介:

2020年1013日,来自法国巴黎PSL大学居里研究院的Olivier Lantz教授课题组在Immunity(IF: 22.553)杂志上发表题为“MAIT Cell Development and Functions: the Microbial Connection”的综述[1]。在人体中,MAIT细胞频率在多种自体免疫疾病中发生改变,这往往与微生物群失调有关,进一步强调了MAIT细胞与微生物群的潜在相互作用。本文中,作者将回顾微生物如何与MAIT细胞相互作用,从最初的胸腺内发育到组织定植和功能。

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主要结果:

MR1及其配体具有不同寻常的性质

MR1蛋白表现出明显的高度同源性,并有纯化选择的迹象,表明维持配体结合槽和MR1分子外部结构的进化压力。与MR1多态性的缺失相关,这表明MR1的功能是结合并呈现有限数量的配体。因此,只有两种分子被描述为MAIT细胞的强激动剂,它们都来自维生素B2前体5-氨基-核苷尿嘧啶(5-A-RU)。

MAIT抗原的性质(例如,小代谢物)可能影响MAIT细胞的生物学。事实上,与传统的肽或糖脂抗原相比,5-OP-RU应用于完整的皮肤或口服灌胃后不久就能在胸腺中检测到。因此,该代谢物可以穿过黏膜屏障,在体内穿行,并在胸腺与MR1发生反应。考虑到微生物短链脂肪酸和色氨酸代谢物可以到达遥远的宿主组织,如大脑、胸腺和胚胎,这些结果与其他微生物衍生代谢物的已知特性一致。

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1:MAIT抗原循环模型


MAIT细胞的发育受宿主内在信号的调控。

MAIT细胞在胸腺中发育的过程最近被详细回顾。在阳性选择后,MAIT细胞发生胸腺内分化,与主流T细胞相反,获得与相关表型相关的即时效应功能以及迁移到非淋巴组织的能力。iNKT细胞所共有的这些原始特征与胸腺发育过程中主转录因子PLZF (由Zbtb16基因编码)的表达有关。PLZF是一种已知的初始T细胞程序的抑制因子,也是iNKT细胞中效应基因的诱导因子。


MAIT细胞的发育是由微生物群调控的。

利用RTqPCR对MAIT iTCR-a链mRNA的表达进行早期识别,发现无菌小鼠肠系膜淋巴结中MAIT细胞缺失。使用MR1:5-OP-RU四聚体已报道无菌小鼠胸腺MAIT细胞频率降低。在无菌小鼠中,成熟的MAIT17细胞和CD24+不成熟的MR1:5-OP-RU四聚体标记T细胞的数量均减少。与无特定病原体(SPF)小鼠相比,残留的四聚氰胺阳性细胞降低了TCR信号通路和增殖,这表明微生物群为胸腺MAIT细胞的选择和增殖提供了TCR配体。在无菌小鼠身上进行的实验表明,胸腺MAIT细胞的发育直接依赖于RibD基因的表达和细菌产生的5-A-RU。未成熟的CD24+前体和成熟的MAIT17细胞在微生物定植后都被恢复,这表明一种微生物抗原对MAIT细胞进行了重新的阳性选择。

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图2:胸腺5-OP-RU-特异性T细胞的进展


MAIT细胞在周围组织中处于稳定状态

MAIT细胞存在于人类和小鼠的非淋巴组织中,并且其百分比在个体之间有很大的变化。微生物群似乎是稳定状态下MAIT细胞数量的一个重要决定因素,因为在小鼠中,皮肤和肺MAIT细胞的百分比是明显的区域依赖性。尽管MAIT1细胞主要定位于脾脏、淋巴结和肝脏,MAIT17细胞也是屏障组织如肺、皮肤和肠道的家园,可能与RORgt和T-bet表达相关的分化程序有关。组织向性似乎是MAIT效应程序的一个内在特征。的确,在小鼠体内,MAIT1和MAIT17胸腺细胞表达的基因特征与组织驻留有关,而不是与血液循环有关。在人类中,与血液相比,肝脏MAIT转录组富含驻留特征,表明组织驻留特性与小鼠MAIT细胞类似。在颊黏膜中,MAIT细胞表达常驻标记CD103和CD69。

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图3:B6或B6-MAITcast小鼠组织中MAIT亚群的定位


MAIT细胞在各种感染性疾病中具有保护作用。

MAIT-MR1轴明显的进化保护表明MAIT细胞的重要功能。这些功能可能与MAIT细胞的特殊特性有关:特异性效应分子的分泌、抗原特异性、在特定组织中的定位或被特定细胞因子直接激活的能力。快速产生IFN-g、TNF-a、IL-17、GM-CSF和细胞毒性分子是MAIT细胞的一个关键特征,与主流记忆T细胞相同。通过PMA-ionomyin诱导IFN-g分泌的实验,转录或翻译被抑制,可以看出快速反应可能依赖于预形成的RNAs,而不是重新转录MAIT细胞能够通过TCR检测细菌的存在,也表达各种细胞因子受体,如IL-18、IL-12、IL-7、IL-1、IL-15和IL-23的受体。这些信号的整合调节分泌效应分子的模式,导致环境依赖的功能。

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图4:MAIT17细胞潜在效应作用于包括皮肤、固有层和肺在内的粘膜屏障


MAIT细胞参与抗微生物免疫和组织修复

与细胞因子激活或静止条件相比,体外TCR介导的人血MAIT细胞激活导致组织修复介质(包括IL22、AREG、VEGFA和TGFA)上调,以及炎症分子。因此,在体外划痕试验中,由大肠杆菌感染的THP1细胞培养的人MAIT细胞上清可促进愈合。用IL-2、IL-7、有丝分裂原和CD28长时间刺激人血MAIT细胞(8-10天)可诱导产生大量的IL-13和IL-5,两种细胞因子参与组织修复。除了这些细胞因子,以及对共生的特异性H2-M3受限的CD8+ T细胞描述的组织修复的假定介质,MAIT细胞如何修复组织仍然是未知的。双调节素(Areg)是几种组织修复模型中一个重要的效应分子。Areg参与Foxp3+调节性T细胞(Tregs)在流感感染或肌肉损伤后的组织修复功能。根据MAIT转录组分析,MAIT细胞可能影响各种促进修复的途径,包括调节血管生成或组织修复的介质。


结论和展望:

除了传染病外,在一些自身免疫性疾病(糖尿病,多发性硬化,炎症性肠病,以及肥胖)中,血液MAIT细胞的频率也会发生变化。所有这些疾病都与重要的稳态失调有关。有趣的是,减肥手术可以快速(3个月)恢复MAIT细胞血量。减肥手术后观察到的第一个变化是微生物群的改变,尽管这有些争议。因此,MAIT细胞能够感知微生物群生态的变化,其血液频率的改变将反映这些疾病中普遍存在的稳态失调。

MAIT细胞的组织定位、抗原特异性和环境依赖性效应细胞功能解释了它们的多种特性以及它们在各种环境中的作用,如抗菌防御、组织修复和上皮内稳态。细菌感染可对宿主组织造成相当大的损害,因为免疫细胞清除病原体涉及介质的释放,这也与细胞死亡和组织完整性的丧失有关。病原体消除后,组织修复过程能够重建脉管系统、细胞间基质、上皮细胞和基质细胞网络。通过抗微生物和伤口愈合效应分子的表达,MAIT细胞充分准备根据淋巴因子环境和配体有效性参与这两个免疫反应重叠阶段的感染。未来的研究将阐明维生素b2衍生代谢物在体内、稳态、以及感染和伤口愈合过程中的动态变化。更好地理解MAIT细胞的触发机制,以及稳定激动剂的发展,将会为这些丰富的T细胞开发临床潜能铺平道路。


原文链接:

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(20)30403-9?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1074761320304039%3Fshowall%3Dtrue

参考文献:

1.Legoux F, Salou M, Lantz O:MAIT Cell Development and Functions: the Microbial Connection.Immunity2020,53(4):710-723.

版权声明:Robin 发表于 2022年3月8日 上午3:19。
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