背景
晚期慢性肝病(ACLD)是一种全球流行且严重的健康问题，与高发病率和高死亡率有关，欧洲每年有超过15万例死亡。急性失代偿事件(最常见为首次出现腹水，但也包括静脉曲张出血或首次出现明显的肝性脑病(HE))表明了疾病史中的一个分水岭时刻，因为这些事件反映了晚期慢性肝病进展至失代偿期，并伴有预后的显著恶化。
出现具有临床意义的门静脉高压 (CSPH) (即肝静脉压力梯度(HVPG)≥10mm Hg)会导致肝功能代偿不全和肝硬化的其他并发症。导致门静脉高压发生的两个主要病理生理机制是：肝组织成分变化和窦性血管收缩导致的肝内血管阻力增加，以及内脏血管舒张和高动力体循环导致的门静脉血流量增加。
简介
2020年11月16日，来自奥地利维也纳医科大学消化内科和肝病科的Thomas Reiberger教授及其课题组在Gut（IF: 19.819）杂志上发表题为“Amelioration of systemic inflammation in advanced chronic liver disease upon beta- blocker therapy translates into improved clinical outcomes”的研究[1]。本研究旨在(1)研究非选择性β受体阻滞剂治疗对全身性炎症标志物的影响，(2)确定抗炎性非选择性β受体阻滞剂效应最显著的亚组，以及(3)评估炎症状态中由非选择性β受体阻滞剂诱发的变化是否与临床结果相关，在一个彻底特征化的“现实生活”队列的晚期慢性肝病患者。
主要研究方法
在连续肝静脉压梯度(HVPG)测定中，在无β受体阻滞剂和稳定的β受体阻滞剂摄入量下测定了全身炎症的生物标志物，即白细胞计数(WBC)、C反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6 (IL-6)和降钙素原(PCT)。使用竞争性风险回归分析了与β受体阻滞剂相关的全身炎症变化对失代偿风险和肝脏相关死亡的影响。
主要结果
患者的人口学资料
研究共纳入307例患者，中位年龄为55 (年龄范围49-62)岁，大多数(n=229, 74.6%)为男性。77例 (25.1%)患者出现Child-Turcotte-Pugh评分 (Child) A期肝硬化，161例 (52.4%)出现Child B期，69例(22.5%)出现Child C期。肝病的主要病因为酒精性肝病 (55.7%)和病毒性肝炎 (20.2%)。在BL-HVPG，有231例(75.2%)患者出现失代偿性肝硬化(dACLD)。基线特征见表1。30例(9.8%)患者在BL-HVPG前4周内发生急性代偿性发作，即急性静脉曲张出血或因明显肝性脑病入院。绝大多数患者(n=261 (85.0%)为门诊患者。肝静脉压力梯度中位值在进展较晚的ACLD较高。除利福昔明外，没有患者接受BL-HVPG和NSBB-HVPG的肝性脑病预防性抗生素治疗 (n=14 (4.6%)。
非选择性β受体阻滞剂治疗对全身炎症标志物的影响
在整个队列中，非选择性β受体阻滞剂治疗与白细胞计数和C反应蛋白水平的降低呈显著相关。当比较白细胞和C反应蛋白时，在更晚期的肝硬化中发现从BL-HVPG到NSBB-HVPG的显著平均相对变化，而在所有Child分层中 (Child-A:14% vs B:12% vs C:10%，p=0)，在非选择性β受体阻滞剂治疗下肝静脉压力梯度的相对下降相似。值得注意的是，与普萘洛尔组 (n=115，37.5%)相比，接受卡维地洛治疗的患者 (n=192, 62.5%)白细胞下降更明显(卡维地洛: −5 (−21;+8)%vs普萘洛尔: +3 (−17;+21)%; p=0.006)，而其他炎性标志物的相对变化在两个治疗组之间是具有可比性的。图1和表2显示了从BL-HVPG到NSBB-HVPG的个别疗程以及各自的肝静脉压力梯度、白细胞计数和C反应蛋白水平的绝对中位数和百分比变化。
全身炎症标志物变化的相关性
全身炎症标志物的基线水平，即白细胞计数 (Spearman’s ρ=0.130, p=0.023)、C反应蛋白 (ρ=0.310, p<0.001)和IL-6 (ρ=0.226, p=0.074)均与肝静脉压力梯度的基线值相关。值得注意的是，白细胞水平的百分比变化与高密度脂蛋白组的百分比变化无关，而与系统性炎症更特异性标志物的相对变化直接相关，而这些标志物是C反应蛋白、降钙素原和白细胞介素-6。
白细胞计数应答者和无应答者的比较
达到白细胞应答(n=91 (29.6%)，即根据Youden肝相关死亡率指数计算，从BL-HVPG下降≥15%至NSBB-HVPG的患者，在BL- HVPG时的儿童患者分期较晚期(白细胞无应答者: A型儿童患者: 29.6%，B型: 55.1%，C型: 15.3% vs 白细胞应答者:A型儿童患者: 14.3%，B型: 46.1%，C型: 39.6%，p<0.00基线时患有失代偿性疾病和/或住院的患者比例在白细胞应答者和无应答者中相似。与白细胞无应答者相比，白细胞应答者显示白细胞 (白细胞应答者: 6.18 (4.58-8.59) vs无应答者: 4.29 (3.14-6.12)G/L，p<0.001)和C反应蛋白 (0.80 (0.33-1.62) vs 0.39 (0.15-0.89)mg/dL，p<0.001)的基线值较高，而其肝静脉压力梯度在实现白细胞应答的同时，c反应蛋白、降钙素原和白细胞介素-6出现更为显著的下降，而与白细胞非应答者相比，白细胞应答者的肝静脉压力梯度下降略强(应答者:14%对非应答者: 11%，p=0.048)。在腹水患者中，白细胞应答的实现与平均动脉压的降低趋势 (白细胞应答者: 7 (15；-1)%对无应答者: 9 (-17；-3)%；p=0.075)。图2显示了按白细胞应答分层的全身性炎症生物标志物的配对单项值以及从BL- HVPG到NSBB-HVPG的绝对和百分比变化比较。值得注意的是，在FU期间，从BL-HVPG到NSBB-HVPG的白细胞计数和C反应蛋白水平的与非选择性β受体阻滞剂相关的变化是可持续的。
白细胞应答对失代偿率和肝脏相关死亡率的影响
患者平均随访33.3 (14.7-56.8)个月。42例 (13.7%)接受了肝脏移植，111例 (36.2%)和16例 (5.2%)患者分别死于肝脏相关和非肝脏相关原因。30例 (9.8%)患者在FU期间被诊断出患有HCC病。在cACLD队列 (n=76)中，11例患者死于肝脏相关原因 (总体:14.5%，白细胞无应答者: 16.7% vs 白细胞应答者: 6.3%，log-rank检验: p=0.310)，5例接受肝脏移植 (6.6%，白细胞无应答者: 6.7% vs 白细胞应答者: 6.3%，p=0.952)，2例死于非肝脏相关原因 (2.6%，白细胞无应答者:3.3% vs白细胞应答者33例患者在FU期间发生急性失代偿事件 (43.4%，白细胞无应答者: 48.3% vs 白细胞应答者:25.0%，p=0.220)。关于失代偿的个体事件，9名患者发生静脉曲张出血(11.8%，白细胞无应答者: 15.0% vs 白细胞应答者: 0%，p=0.155)，25名发生腹水 (32.9%，白细胞无应答者: 36.7% vs 白细胞应答者: 18.8%，p=0.207)，14名发生明显肝性脑病 (18.4%，白细胞无应答者: 18.3% vs 白细胞应答者: 18.8%，p=0.789)。三名患者被诊断出患有SBP病 (3.9%，白细胞无应答者: 5.0% vs 白细胞应答者: 0%，p=0.372)，五名患者被诊断出患有其他重大感染 (6.6%，白细胞无应答者: 6.7% vs 白细胞应答者: 6.3%，p=0.964)，四名 (5.3%)患者发生了ACLF病 (白细胞无应答者: 5.0% vs 白细胞应答者: 6.2%，p=0.910) (图3)。
在dACLD队列 (n=231)中，100名患者 (43.3%，白细胞无应答者: 48.1% vs白细胞应答者: 33.3%，p=0.151)死于肝脏相关原因，而37名患者 (16.0%，白细胞无应答者: 11.5% vs 白细胞应答者: 25.3%，p=0.004)接受了肝移植，14名患者死于非肝脏相关原因(6.1%，白细胞无应答者: 5.8%)。有164名患者在FU期间发生进一步代偿事件 (71.0%，白细胞无应答者: 75.0% vs 白细胞应答者: 62.7%，p=0.094)。54名患者发生静脉曲张出血 (23.4%，WBC无应答者:23.7%对应答者:22.7%，p=0.786)，97名发生腹水和/或需要LVP (42.0%，WBC无应答者:45.5%对应答者:34.7%，p=0.070)，86名发生或因明显肝性脑病入院 (37.2%，WBC无应答者:35.9%对应答者:40.0%)。在27例(11.7%，白细胞无应答者: 12.8% vs 白细胞应答者: 9.3%，p=0.523)患者中诊断出SBP，在36例(15.6%，白细胞无应答者: 16.7% vs 白细胞应答者: 13.3%，p=0.628)患者中分别发现其他感染。在51名(22.1%)患者(白细胞无应答者: 23.7% vs 白细胞应答者: 18.7%；p=0.560)。Kaplan-Meier曲线分别描述了cACLD和dACLD患者首次和进一步失代偿事件的发生率（图3A和b）。
使用竞争性风险分析得出的白细胞应答对肝硬化并发症和肝脏相关的无移植死亡率的预测价值
当将肝移植和非肝脏相关死亡率视为竞争性风险时，在cACLD队列中，白细胞应答的实现与首次失代偿风险无显著影响 (图3)。在dACLD患者中，白细胞应答与进一步失代偿风险的降低呈独立相关。在整个患者队列中，发现白细胞应答是肝脏相关的无移植存活的独立预测因子。肝脏相关的死亡率风险降低伴有更高的肝移植可能性。
图1. 非选择性β受体阻滞剂 (NSBB)治疗开始后肝静脉压力梯度 (HVPG)和全身炎症标志物的变化。比较不同Child-Turcotte-Pugh (Child)分期中(A-C) HVPG、(D-F)白细胞计数(WBC)和(G-I) C反应蛋白 (CRP)值从基线 (BL-HVPG)到随访测量 (NSBB- HVPG)的个体变化。
图2. 按照白细胞计数(WBC)应答分层的非选择性β受体阻滞剂(NSBB)治疗下全身炎症特异性标志物的变化。按照白细胞应答分层比较(A，D) C反应蛋白(CRP)、(B，E)降钙素原(PCT)和(C，F)白细胞介素-6(IL-6)从基线(BL-HVPG)到随访测量(NSBB-HVPG)的单项变化。与BL-HVPG相比，随访期间(G)WBC和(H)CRP水平的中位百分比变化，按白细胞应答分层。
图3. 显示失代偿率和肝脏相关死亡率的Kaplan-Meier曲线和累积发病率图。(A)α在补偿(cACLD)患者中发生首次失代偿， (B)β在失代偿(dACLD)患者中发生进一步失代偿。考虑到非肝相关死亡率和肝移植作为竞争风险，在整个队列队列中 (C)γ进一步失代偿的累积发生率和 (D)δ肝相关死亡率。Kaplan-Meier估计(a-b)和(c-d)的累积发病率各自的结果和竞争风险,分层的白细胞(WBC)应答:αKaplan-Meier估计:第一次呼吸困难1/3/5年:白细胞反应:0%/18.8%/33.2% vs 白细胞无应答者:5.2%/24.2%/46.0%。βKaplan-Meier估计:1/3/5年后进一步失偿:白细胞应答者:32.9%/57.0%/74.3%，而白细胞无应答者:38.1%/71.5%/83.3%。γ累积发生率率:1/3/5年内进一步失偿:白细胞应答者:32.9%/53.6%/66.7%，白细胞无应答者:38.0%/70.0%/80.9%。1/3/5年内肝移植:白细胞应答者:1.4%/10.8%/10.8%，白细胞无应答者:1.4%/2.1%/2.1%。1/3/5年内非肝相关死亡:白细胞应答者:0%/3.2%/3.2%，白细胞无应答者:0%/0.8%/1.7%。δ肝纤维化累积发病率:1/3/5年内肝相关死亡率:白细胞应答者:5.8%/18.9%/28.5%，白细胞无应答者:8.5%/27.3%/41.4%。1/3/5年肝移植:白细胞应答者:7.3%/21.0%/26.9%，而无白细胞应答者:2.0%/8.0%/9.3%。1/3/5年非肝相关死亡率:白细胞应答者:1.2%/5.4%/7.2%，而无白细胞应答者:0.5%/3.2%/5.3%。
结论和展望
总之，本研究的发现表明，通过白细胞和C反应蛋白水平的降低可以看出，非选择性β受体阻滞剂疗法发挥了抗炎活性，从而降低了失代偿性肝硬化 (dACLD)患者进一步失代偿的风险以及整个患者队列中的肝脏相关的死亡率。特别是在无法获得肝静脉压力梯度测量值的情况下，监测在非选择性β受体阻滞剂治疗下的白细胞动态变化可能是一个易于获得且在临床上有用的参数，可用于识别可能从非选择性β受体阻滞剂治疗中获益最大的晚期慢性肝病患者。有趣的是，这种效应在C型儿童患者中最为显著，且与肝静脉压力梯度应答无关。与非选择性β受体阻滞剂相关的白细胞 (WBC)降低 ≥ 15%与进一步失代偿和死亡风险降低相关。在非选择性β受体阻滞剂治疗下，白细胞的减少可能促使医生继续对患者进行非选择性β受体阻滞剂治疗，因为在这种情况下，非血流动力学的抗炎作用似乎对患者的预后最为有利。
原文链接:
https://gut.bmj.com/content/early/2020/11/16/gutjnl-2020-322712
参考文献：
1.Jachs Mathias,Hartl Lukas,Schaufler Dunja et al. Amelioration of systemic inflammation in advanced chronic liver disease upon beta-blocker therapy translates into improved clinical outcomes.[J] .Gut, 2020, undefined: undefined.
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