文献解读,非肿瘤的免疫预后模型思路分析

今天跟大家分享的文献是2020年11月发表在frontiers in Oncology(IF=4.85)杂志上的一篇文献。文章使用TCGA-AML数据集构建了6个免疫相关基因特征,将AML患者分为高风险组和低风险组,可以预测AML患者预后。

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题目:Identification of an Immune-Related Gene Signature Based on Immunogenomic Landscape Analysis to Predict the Prognosis of Adult Acute Myeloid Leukemia Patients

基于免疫基因组预测成人急性髓系白血病患者预后的免疫相关基因特征


摘要

急性髓系白血病(AML)是一种造血系统恶性肿瘤,具有高度一致性和细胞遗传异常的特点。AML免疫紊乱和免疫细胞受损与异常核型有关。免疫疗法可以改善AML患者预后。与免疫微环境相关基因的表达模式可以提供有价值的预后信息。但是目前尚未研究AML患者免疫基因的预后作用。本研究中,作者通过单因素Cox回归分析鉴定到AML患者中136个与总生存期有关免疫相关基因。通过多因素Cox回归分析和LASSO回归分析进一步鉴定到24个免疫相关和核心基因。最终构建了6个免疫相关基因特征预测AML患者预后。研究了核心IRGs的功能和核心IRGs和转录因子的关系。作者发现高表达的CSK,MMP7,PSMA7,PDCD1IKBKG和ISG15与AML患者预后不良有关。同时,根据风险打分的中位数,将TCGA-AML数据集的患者分为高风险组和低风险组。高风险组患者预后较差。多因素Cox回归分析证明6 IRG特征可以作为AML的独立预后因子。使用验证集GSE37642验证免疫相关基因特征的预后。此外,高风险组患者大多年龄大,发生IDH突变。这些结果表明,作者构建的免疫相关基因特征可以作为预测AML患者预后的工具。

流程图

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结果

1. 数据获取和整理

从TCGA数据库获取173例AML样本的转录组数据,排除11例没有临床数据的样本和18例急性早幼粒细胞白血病样本,最终获得143例AML样本进行下一步分析(TCGA-AML)。从GEO数据库获取GSE37642的基因表达数据和临床数据。从InnateDB数据库获取IRG列表。从GTEx数据库获取192例正常全血样本的表达谱和表型数据。TCGA-AML和GTEx数据取交集共得到18217个基因进行下一步分析。TCGA-LAML数据集患者的临床性状见表1。

表1 TCGA-LAML数据集的临床性状

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2. AML中差异表达IRGs

TCGA-LAML和GTEx数据集做差异分析,共鉴定到10288个DEGs,其中有4781个上调表达和5507个下调表达基因。将DEGs与IRGs列表取交集共鉴定到604个AML相关的IRGs(图1C),其中有138个上调表达和466个下调表达基因。AML相关的IRGs见图1A和图1B。

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图1 AML相关的IRGs

3. AML相关IRGs的功能分析

对604个IRGs进行GO和KEGG分析。如图2A-C所示,IRGs主要富集在受体结合,细胞因子活性,受体信号蛋白活性,细胞凋亡等功能富集。主要富集的通路包括细胞因子-细胞因子受体互作通路,Toll样受体通路和趋化因子信号通路等(图2D)。

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图2 AML相关IRGs的GO和KEGG分析

4. AML相关IRGs与OS相关性

单因素Cox回归分析鉴定到136个AML相关IRGs与OS有关。使用GSEA分析研究与生存相关IRGs的富集通路(图3A和3B)。

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图3 GSEA分析结果

5. 鉴定核心IRGs和核心IRGs的分子特征

根据STRING数据库中的PPI数据构建生存相关IRGs的蛋白互作网络鉴定核心IRGs。蛋白互作网络中degree排名前5%的为核心IRGs(图4A),共鉴定到24个核心IRGs。基因节点度和节点数量之间的关系见图4B。AML和正常样本差异表达核心IRGs的表达水平见图4C和4D。AML样本中CDK6,MMP7和SRXN1上调表达,其他基因下调表达。使用危险比表示核心IRGs的预后价值(图4E)。结果表达,大部分核心基因与预后不良有关。

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图4 核心基因的鉴定和分子特征

6. 核心IRGs的分子机制

作者分析生存相关TF和核心IRGs的相互作用,以确定核心IRGs的分子机制。单因素Cox回归分析发现AML中有66个TF与OS有关(图5A)。使用热图展示AML样本和正常样本中这66个TF的基因表达水平(图5B)。对24个核心IRGs和66个TFs构建调控网络(图5C)。

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图5 核心IRGs的分子机制

7. 使用核心IRGs构建预后特征

使用多因素和LASSO回归分析构建IRG预后特征,最终得到6个IRGs。使用热图展示高风险组和低风险组这6个IRGs的表达水平(图6A)。风险打分计算公式如下:风险打分=0.3827*CSK+0.1383*MMP7+0.3114*IKBKG+0.1589*PDCD1+0.3812*PSMA7+0.2127*ISG15。作者根据风险打分中位数将患者分为高风险组和低风险组。风险打分和生存状态的关系见图6B和6C。Kaplan-Meier分析表明高风险组患者OS显著低于低风险组(图6D)。风险打分特征的ROC曲线的AUC为0.7146,表明IRGs特征可以预测AML患者的生存情况(图6E)。使用数据集GSE37642验证6 IRGs特征的预后价值,GSE37642的临床信息见表2。Kaplan-Meier分析表明高风险组患者OS显著低于低风险组,ROC曲线的AUC为0.6643(图6F和6G),表明IRG特征性能良好。患者年龄和分子遗传学特征可能会影响预后,因此作者对年龄和分子遗传特征(IDH突变,FLT3突变,NPM1突变和RAS突变)进行进一步生存分析。作者发现,预后模型可以进一步区分发生和未发生RAS突变的患者,发生和未发生FLT3突变的患者,年龄超过60岁的患者,未发生IDH突变的患者和未发生NPM1突变的患者(图7A-H)。对于60岁以下的患者,发生IDH突变的患者和发生NPM1突变的患者并为观察到OS的明显差异。为验证预后特征可以作为AML的独立预后因子,作者进行多因素Cox回归分析。结果表明,6 IRG特征的风险打分较高则AML患者OS不良(表3)。

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图6 6 IRG 特征的构建


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表2 GSE37642患者的临床性状
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图7 根据临床性状和遗传特征进行生存分析

表3 使用临床性状和6 IRG风险打分对OS进行多因素Cox回归分析
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8.6 IRG特征和临床变量的关系

作者使用TCGA-AML数据集进一步研究6 IRG特征和临床变量的关系,包括年龄,性别,WBC等。结果表明,风险打分较高与年龄较大,IDH突变和M5 FAB分类有关。风险打分与性别,RAS突变,FLT3突变等无关(图8A-H)。

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图8 IRG特征和临床变量的关系


结论


作者构建6 IRG特征预后AML患者预后。根据平均OS,该模型可以将患者分为高风险组和低风险组。高风险组预后不良,且高风险组患者具有年龄较大和白细胞增多等特点。本文的亮点在于首次构建了AML患者免疫相关基因特征,该特征可以预测AML患者的预后。但仍需要大量独立数据进行进一步验证。

文章来源:生信发文助手

版权声明:Robin 发表于 2022年3月7日 pm7:16。
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